Hoe ebola, aids en malaria ons aan medicijnen tegen corona helpen

De Wereldgezondheidsorganisatie heeft een wereldwijde klinische studie gelanceerd om experimentele medicijnen tegen het nieuwe coronavirus te testen. Professor Herman Goossens (UZA) zal de Europese variant van de studie in ons land coördineren.

Het is ongezien dat tijdens een virale pandemie een wereldwijde klinische studie naar mogelijk werkende medicijnen wordt gelanceerd. Maar de klokt tikt nu eenmaal genadeloos. Ziekenhuizen worden overspoeld door patiënten met covid-19. Ongeveer 15 procent van hen wordt ernstig ziek. Voor meer dan 15.427 mensen (laatste cijfer op maandag) kwam alle hulp te laat. In plaats van te wachten op stoffen die nog gemaakt moeten worden, wordt daarom ook gekeken naar bekende medicijnen die ook tegen covid-19 zouden kunnen werken, en naar experimentele medicijnen die in dierproeven tegen de twee vorige, dodelijke en aanverwante coronavirussen sars en mers actief waren.

De voorbije weken werden verschillende mogelijke bestanddelen naar voren geschoven en zijn veel klinische studies gelanceerd, maar de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) richt de aandacht nu op wat zij zelf de ‘meest beloftevolle therapieën’ noemt. Dat zijn het experimentele anti-ebolamedicijn remdesivir, de aidsremmer kaletra, eventueel in combinatie met een stof die een ontregeld immuunsysteem tempert, en het bekende antimalaria- en reumamiddel hydroxychloroquine, waarover Knack vorige week al berichtte. ‘Het zal belangrijk zijn om snel antwoorden te krijgen, om uit te vissen wat werkt en wat niet. We denken dat gerandomiseerd onderzoek zoals dit de beste manier is om dat te doen’, aldus een vertegenwoordiger van de WHO in Science Magazine.

Ongeveer gelijktijdig en daarbij aansluitend lanceerde het Franse Nationaal Instituut voor Gezondheid en Medisch Onderzoek (Inserm) zondag de Europese tegenhanger van de WHO-studie. Daarbij worden dezelfde medicijnen bij patiënten in verscheidene Europese landen getest. Hoogleraar Herman Goossens van het UZA zal het luik in ons land coördineren, het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) verwacht de aanvraag deze week en zal ze prioritair behandelen.

Knack zet de belangrijkste vragen over die potentiële therapieën op een rij. Voor de antwoorden gingen we te rade bij hoogleraar virale epidemiologie Anne-Mieke Van Damme (KU Leuven), hoogleraar virologie Johan Neyts (KU Leuven), hoogleraar virologie Marc Van Ranst (KU Leuven), hoogleraar intensieve geneeskunde Geert Meyfroidt (UZ Leuven), het FAGG, en Wim Eeraerts, general manager van Gilead Sciences Benelux. Andere bronnen waren onder meer Science Magazine en andere medische vakbladen.

1. Om hoeveel patiënten gaat het?

De Europese Insermstudie zou 3200 patiënten opnemen uit België, Frankrijk, Nederland, Luxemburg, Spanje, Zweden, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk. In ons land zou het om 400 patiënten gaan. Herman Goossens van het UZA is volop bezig met de opstart van die studies in ons land. Het UZ Leuven bekeek maandag nog aan welke studies het zal deelnemen. Voor de wereldwijde studie van de WHO hebben onder meer Frankrijk, Argentinië, Bahrein, Canada, Iran en Zwitserland toegezegd. Gevraagd naar de reden voor de grootschalige studie zei de directeur-generaal van de WHO dat meerdere kleine onderzoeken met verschillende methodologieën misschien niet het duidelijke sterke bewijs zouden geven dat nodig is om nu levens te kunnen redden. Daarmee verwijst hij vermoedelijk naar de beperkte gegevens die tot nu vanuit China komen.

2. Hoe zijn de klinische studies opgezet?

De studie van de WHO wordt bewust eenvoudig gehouden zodat zo veel mogelijk ziekenhuizen kunnen deelnemen, ook medische centra die tijdens de pandemie worden overspoeld door patiënten. In tegenstelling tot wat gangbaar is bij klinische studies weten patiënten in dit geval wel vooraf welke behandeling ze krijgen. Van positief geteste patiënten zal behalve de medicatie ook de verblijfsduur in het ziekenhuis worden genoteerd, de datum van ontslag of overlijden, en het gebruik van zuurstof of beademing.

3. Van welke medicijnen wordt het meest verwacht?

Moeilijk te zeggen. Het is net de bedoeling dat deze klinische studies tonen welke medicijnen wel of niet werken, en het liefst zo snel mogelijk. De selectie van deze therapieën door de WHO gebeurde door experts die sinds januari potentiële geneesmiddelen opvolgen. Ze bevat medicijnen met de grootste kans om te werken of met de meeste veiligheidsgegevens uit eerder gebruik, die ruim genoeg beschikbaar kunnen zijn zodra zou blijken dat ze werken. De Europese studie volgt de selectie van de WHO.

4. Waarom schoof de WHO eerder al het anti-ebolamedicijn remdesivir naar voren?

Remdesivir werd ontwikkeld tegen het ebolavirus. Het moet ‘de kopieermachine’ van het virus stilleggen zodat het virus zich niet meer kan vermenigvuldigen in het lichaam van de patiënt. Dat remdesivir werkt tegen een specifiek viraal doelwit dat ook bij coronavirussen voorkomt, maakt het vandaag interessant. Bovendien is het bij dieren al actief gebleken tegen de coronavirussen die sars en mers veroorzaken. Daarom groeit de hoop dat het ook bij patiënten die besmet zijn met het nieuwe verwante coronavirus zou kunnen werken.

Er zijn enkele positieve berichten bij coronapatiënten, maar ze blijven te anekdotisch. Zo zou volgens een rapport in New England Journal of Medicine de gezondheidstoestand van de eerste Amerikaanse patiënt die positief testte op covid-19 verbeterd zijn een dag nadat hij remdesivir had gekregen. Later kwam er een vergelijkbaar bericht over een andere patiënt in Californië. Dat is nog geen bewijs. Volgens ontwikkelaar Gilead zelf gaat het om ‘incidentele gevallen, waaruit geen conclusies getrokken mogen worden over de werkzaamheid en veiligheid van het product. Enkel klinische studies kunnen dat bewijzen.’

5. Wat zijn de nadelen of risico’s van het anti-ebolamedicijn?

Remdesivir is een experimenteel medicijn dat nog niet goedgekeurd of veilig bevonden is voor gebruik, ook niet tegen ebola. Daarom zijn deze klinische tests zo belangrijk. Ook is het de vraag of het nog werkzaam zal zijn bij coronapatiënten die al ernstig ziek zijn. Vermoed wordt dat bij coronapatiënten die al te veel coronavirus in het lichaam hebben het immuunsysteem zo gealarmeerd is dat het in overdrive gaat en de longen aanvalt. Op dat moment helpt een antiviraal middel niet meer. Dan is een stof die die immuunreactie afremt mogelijk bijkomend nodig.

Als het blijkt te werken, is het ook niet zeker of er voldoende remdesivir beschikbaar zal zijn. De productie was voorzien op enkele honderden ebolapatiënten, niet op de vele duizenden coronapatiënten tijdens deze pandemie. Gilead probeert de productie op te drijven, maar krijgt veel meer aanvragen dan het logistiek aankan. Gilead stelt het medicijn zo veel mogelijk gratis ter beschikking in klinische tests wereldwijd en via medische noodprogramma’s, ook in ons land.

6. Zijn tests met de aidsremmer kaletra nog zinvol?

Ook de aidsremmer kaletra, een combinatie van twee anti-hiv-medicijnen, wordt getest. Omdat kaletra in vitro wel werkt tegen het coronavirus werd gehoopt dat het ook bij mensen zou werken. Bij de eerste kleinere studie bij 200 patiënten lijkt dat echter niet het geval. Toch wil de WHO het middel nog ruimer testen. Misschien werkte het nu niet omdat het middel te laat werd toegediend. Het kan interessant zijn uit te zoeken of de aidsremmer beter werkt als hij vroeger wordt toegediend, dus vóór het immuunsysteem in overdrive gaat. Mogelijk wordt kaletra daarom ook getest in combinatie met interferon beta. Dat is een stof die de schadelijke reactie van het immuunsysteem kan temperen.

7. Vanwaar de discussie over hydroxychloroquine?

Een vierde middel is het antimalaria- en -reumamiddel hydroxychloroquine. Knack berichtte dat het sinds vorige week in ons land aan bedlegerige coronapatiënten wordt gegeven. Er bestaat veel discussie over. De Amerikaanse president Donald Trump beval op Twitter chloroquine aan, maar werd teruggefloten door de Amerikaanse geneesmiddelenwaakhond.

De data zijn volgens wetenschappers nog erg schaars. Mogelijk is chloroquine tot op zekere hoogte actief tegen het coronavirus, maar dan is dat effect indirect en niet doelgericht. In China zouden er meer dan 20 studies bestaan met de producten, waaronder ook positieve, maar de WHO wacht nog altijd op gepubliceerde harde, klinische data die de mogelijke positieve werking bewijzen.

Vorige week was er veel enthousiasme nadat een kleine studie bij 20 Franse patiënten van de Franse hoogleraar Raoult had aangegeven dat hydroxychlorquine samen met een antibioticum de hoeveelheid virus in een neusstaal sterk deed dalen. Maar er zijn geen gegevens voorhanden dat de gezondheidstoestand van de patiënten ook verbeterde. Volgens Amerikaanse wetenschappers is er daarom tot nu toe ‘onvoldoende bewijs’ om het te geven aan ernstig zieke coronapatiënten. Bovendien bestaat het risico op neveneffecten, zoals zeldzame hartproblemen. Dat is van belang omdat mensen met hartproblemen een groter risico lopen om ernstig ziek te worden van corona.

8. Krijgen bedlegerige coronapatiënten in België nog altijd hydroxychloroquine?

Ja, die richtlijn blijft voorlopig gelden, maar wordt dagelijks herbekeken en kan veranderen. De bewijzen voor chloroquine zijn inderdaad zwak, maar het is op dit moment volgens verscheidene experts het beste wat we hebben. In 2004 toonden de Leuvense hoogleraren Van Ranst en Neyts bovendien aan dat het in het lab actief is tegen het verwante sars-virus. Het is ook goedkoop en al lang bekend als middel tegen reuma en malaria. Artsen in het UZ Leuven overwegen om in studieverband net als bij de 20 Franse patiënten ook het antibioticum azitromycine toe te dienen om het effect te vergroten.

9. Is dat het énige medicijn dat Belgische patiënten nu krijgen?

Nee, sinds kort stelt Gilead het anti-ebolamedicijn remdesivir gratis ter beschikking van ernstig zieke coronapatiënten in het kader van een medisch noodprogramma. Wereldwijd gaat het om enkele honderden patiënten.

10. Kunnen de medicijnen in de studie nog worden aangepast?

Ja, dat is ook net de bedoeling van beide klinische studies. Als de geteste experimentele behandelingen niet blijken te werken, kunnen ze snel worden gestopt en vervangen worden door andere stoffen die hoopvol lijken in andere studies. Zo geeft professor Neyts aan dat voorlopige resultaten met een Japans antigriepmedicijn ook een activiteit tonen tegen covid-19, maar dat medicijn zit nu nog niet in de klinische studies.

11. Wanneer worden de resultaten verwacht?

Dat is nog niet helemaal duidelijk. De werkzaamheid en veiligheid van de behandeling zal telkens 15 dagen na opname van de patiënt in de Europese studie worden geëvalueerd. Daarnaast zijn er verschillende tussentijdse analyses gepland die snel iets kunnen zeggen over de doeltreffendheid en veiligheid. De eerste resultaten van verschillende andere klinische studies van remdesivir bij mensen worden eind april verwacht. Dat lijkt laat, maar sneller is niet mogelijk. Het is vooral belangrijk dat de studies goed en bij voldoende patiënten uitgevoerd worden, anders is het niet mogelijk om er conclusies uit te trekken.

12. Vallen er al voorlopige conclusies te trekken?

Dat is moeilijk, maar Johan Neyts vermoedt dat er een combinatie van middelen nodig zal zijn. Enerzijds een antiviraal middel of zelfs een combinatie ervan die vroeg genoeg in het ziekteproces gegeven wordt zodat de vermenigvuldiging van het virus nog verminderd kan worden. Anderzijds vermoedelijk ook een stof die de overreactie van het immuunsysteem kan temperen bij patiënten die al te veel virus in hun lichaam hebben.