Wat als een nieuwe mutatie het vaccin verschalkt? ‘Dat gaat gewoon gebeuren, geleidelijk aan’

Bij wie het allemaal begon, het gedonder, is onduidelijk. Ja, het zal een ouder iemand zijn geweest, bedlegerig en zwak, neemt men aan. Of in elk geval iemand die al ziek was, met een afweer die nog maar op een laag pitje draaide. Een ideaal onderkomen. Tenminste, als je een coronavirus bent.

De infectie die volgde, zal chronisch zijn geweest. Een permanente staat van beleg, waarbij het virus maar weigerde het lijf van de patiënt te verlaten. Antistoffen zullen hebben geprobeerd vat te krijgen op het virus, immuuncellen hebben gezocht naar de juiste manier om het te bestrijden. Maar het virus zocht ook. Naar het juiste manoeuvre, de beste tegenzet om aan de houdgrepen van de afweer te ontkomen.

En opeens had een virusdeeltje, ergens in het weefsel van de patiënt, de juiste combinatie van zetten gevonden. ΔH69. ΔV70. N501Y. Het was september, recordwarm op straat, het virus leek zo ver weg dat ze op Trafalgar Square demonstreerden tegen de coronamaatregelen. En ergens in Engeland had het virus een manier ontdekt om menselijke cellen nog efficiënter te besmetten.

Pas vorige maand kwam dat aan het licht. In Kent en rondom Londen vertoonden de coronatests op bepaalde analyseapparatuur steeds vaker een merkwaardige afwijking. Een rare dip in het signaal. Alsof de test wel het coronavirus aantoonde, maar niet meer zijn uitsteeksels.

Dat kon maar een ding betekenen, besefte een team onder leiding van de Londense epidemioloog Neil Ferguson begin december. De uitsteeksels van het virus hadden een verandering ondergaan, toevallig precies op een plek waardoor de meetapparatuur hun genetische recept niet meer goed kon lezen. En dat de storing zo veelvuldig opdook, was geen goed teken. Kennelijk was het virus met de afwijkende stekels zich snel aan het verspreiden.

“Behoorlijk zorgwekkend”, zegt ook de Nederlandse hoogleraar virologie Marion Koopmans (Erasmus MC Rotterdam), die aanvankelijk nog wat afwachtend was. “Het wil niet zeggen dat je, als je geïnfecteerd raakt, ook ernstiger ziek wordt. Maar een verband met snellere verspreiding lijkt er wel te zijn.”

Uit een Britse analyse blijkt dat wie het nieuwe virus draagt, 15 procent van zijn nauwe contacten besmet, tegenover maar 10 procent van wie het klassieke virus heeft. Deelanalyses van Britse regio’s laten intussen zien dat de variant overal waar hij opduikt zich zo’n 50 tot 70 procent sneller verspreidt dan het ‘oude’ coronavirus. Een inhaalbeweging, waardoor de variant overal de overhand krijgt.

“Onze zorg is dat dit wereldwijd de dominante vorm van het virus wordt, en een nieuwe, zeer, zeer ernstige ziektegolf teweeg zal brengen”, aldus tropenarts en hoofd van de Wellcome Trust Jeremy Farrar deze week in vakblad Science. “Ik denk dat we in een onvoorspelbare fase komen.”

Kopieerfoutjes

Welkom in de wereld van de mutaties. Een wereld waar varianten namen hebben als B.1.1.7 en B 1.351 en hun veranderingen aanduidingen hebben als schaakzetten: A570D, F468L, D60A. Technische praat, die aangeeft waar in het uitsteekseleiwit van het virus zich een chemische verandering heeft voorgedaan. In Denemarken ontdekte men dat het coronavirus bij nertsen op plek ‘501’ een bouwsteen threonine (T) had gekregen waar eerst het aminozuur asparagine (N) zat: N was veranderd in T, dus ‘N501T’.

Virussen veranderen voortdurend, door kleine kopieerfoutjes als ze zich vermenigvuldigen. Meestal kan dat geen kwaad, zegt hoogleraar coronavirologie Eric Snijder (Leiden University Medical Center ). “Er is een soort permanente ruis, van mutaties die niets bijzonders betekenen. De wijziging zit op een onbelangrijke plek. Of de mutatie verandert niets aan de werking van het virus.”

Een enkele keer pakt dat anders uit. Deense virologen trokken begin november bleek weg toen ze beseften dat de nertsenmutatie N501T niet op zomaar een plek zat, maar op het ‘receptor-bindingsdomein’, een knobbel boven aan de virusuitsteeksels waarmee het coronavirus zich aan menselijke cellen vastzuigt. En dan ook nog op positie 501, een plek waar de chemische aansluiting op mensencellen toch al niet helemaal lekker zat. Een mutatie op die positie zou het virus flink voordeel kunnen geven. Prompt besloot Denemarken alle 17 miljoen nertsen van het land te ruimen en de hele regio in lockdown te zetten.

Raadselachtig

Vaak is raadselachtig wat zo’n mutatie precies doet, vertelt Snijder. Zo gaat de ‘Britse’ mutatie N501Y (op plek 501!) al rond sinds april, kennelijk zonder bijzondere gevolgen. Maar nu is er waarschijnlijk meer aan de hand. “Dat spike-eiwit is een driedimensionaal, bewegend ding”, zegt Snijder. “Een mutatie op de ene plek kan subtiele structuurveranderingen geven die doorwerken in het grotere geheel.”

Het uitsteekseleiwit van de Britse variant heeft immers een hele reeks schaakzetten achter de rug: N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H, ΔH69-V70, ΔY145 (de driehoekjes staan voor ‘deletie’, er is een aminozuur verdwenen). Twee van die mutaties zitten aan de basis van het uitsteekseleiwit. Eén zit bij een soort moleculaire inkeping halverwege, waar een knipenzym genaamd furine het uitsteekseleiwit ‘aanschakelt’. Drie zitten op een knobbel waarmee het virus zichzelf verder de cel intrekt. Word daar maar eens wijs uit.

Al zal de ene schaakzet belangrijker zijn dan de andere. In Italië probeerde immunoloog Rino Rappuoli dit najaar wat er gebeurt als je het coronavirus kweekt in de nabijheid van kleine beetjes antistoffen – ongeveer wat in Engeland mogelijk is gebeurd in het lichaam van de chronisch geïnfecteerde patiënt. Na negentig dagen zag hij dat het virus geregeld de bekende zet N501Y doet, maar ook een zet genaamd E484K: een lysine (K) in plaats van de bouwsteen glutaminezuur (E) op plek 484, vlak bij de N501Y-verandering. Resultaat: een coronavirus dat sneller cellen infecteert, en ook nog eens veel minder grijpbaar is voor antistoffen, noteerde Rappuoli.

Sterke selectie

En toen dook de E484K-mutatie op in het echt. In Zuid-Afrika begon in oktober een variant om zich heen te grijpen die zich sneller lijkt te verspreiden dan de rest. Een variant die weleens griezeliger kan zijn dan de Britse variant, niet in de laatste plaats vanwege het hardnekkige gerucht dat mensen er zieker van zouden worden. Negen mutaties heeft de Zuid-Afrikaanse variant aan zijn uitsteeksels. Een daarvan: de mutatie die Rappuoli in het lab had gezien, K vervangt E op plek 484.

“Dat dergelijke varianten opduiken, is niet verwonderlijk”, zegt coronaviroloog Raoul de Groot (Universiteit Utrecht). “Ik had eerlijk gezegd verwacht dat het zelfs al eerder zou gebeuren.” In het begin, als mensen nog geen weerstand hebben, kan een nieuw virus zich immers vrijwel ongeremd verspreiden. “En dus is er sterke selectie op snelheid van transmissie”, zegt De Groot. “De variant die zich het snelst kan verspreiden, heeft het grootste bereik en gaat uiteindelijk in aantal overheersen.”

Verraderlijk, kan dat soms zijn. Neem de coronavariant ‘B.1.177’, die afgelopen zomer opdook in Spanje. Een nieuwe, opgevoerde mutatie, dachten sommige virologen toen de variant zich plotseling razendsnel over Europa verspreidde. Totdat duidelijk werd dat het virus gewoon was meegelift met de stroom vakantiegangers, de wijde wereld in. Loos alarm.

Vandaar, vertelt Koopmans, dat je de mutanten in het laboratorium moet bestuderen. Er gekweekte cellen en proefdieren mee moet infecteren, om rustig te bekijken wat de variant precies vermag. Zo deden Zwitserse en Amerikaanse wetenschappers het met het coronavirus met de schaakzet D614G halverwege zijn uitsteeksels – glycine vervangt asparaginezuur op positie 614. De variant dook in februari op in Italië, en leek zich sneller te verspreiden. Toeval?

Deze keer niet, bewezen de twee teams in oktober, onafhankelijk van elkaar. Ze besmetten hamsters en fretten met zowel de oude als de nieuwe versie van het virus, en zagen dat de D614G-versie meestal de overhand kreeg in de kelen van de diertjes. Als andere proefdieren besmet raakten, was dat in de regel met de variant. Stuk voor stuk aanwijzingen dat we in Europa écht te maken hebben met een snellere versie van het oorspronkelijke coronavirus dat rondging in Wuhan.

Schaakzetten

En nu? Wat voor schaakzetten heeft het coronavirus nog meer in petto? Niemand die het weet. “Er zijn talloze scenario’s”, zegt De Groot. “Er komt een hele wolk mogelijkheden op ons af”, zegt zijn Leidse collega Snijder. “Iedereen maakt nu enorm lawaai om die Britse en die Zuid-Afrikaanse variant. Maar eerlijk gezegd denk ik dat we nog niets hebben gezien.”

Niet dat veranderingen altijd schadelijk zijn. Het virus schaakt niet om te winnen, maar om te overleven – het spel te rekken. En vaak zijn saaie, verdedigende zetten daarvoor veel nuttiger dan aanvallende. Zo lijkt het te zijn gegaan met de vier verkoudheids-coronavirussen die rondgaan bij de mens. Van in elk geval één (OC43) bestaat het vermoeden dat het virus oorspronkelijk dood en verderf zaaide onder de mens. Totdat het gaandeweg veranderde, van een longontstekingsvirus in een virus dat de hogere luchtwegen besmet. Bezien vanuit het virus een slimme zet: een virus kan nu eenmaal meer gastheren besmetten als we snotterend blijven rondlopen, dan wanneer we rillend van de koorts in bed kruipen.

Maar andere keren doet het virus een zet die vervelender uitpakt. In het flatcomplex Amoy Gardens in Hongkong ging in maart 2003 een patiënt met SARS, een nauwe verwant van het huidige coronavirus, met hevige diarree naar het toilet. Waarna het virus zich, goor maar waar, vanwege een defecte waterstop via de lucht door het appartementencomplex verspreidde, en de buren het inademden.

In de dagen die volgden ontdekten epidemiologen iets griezeligs. Niet alleen werden liefst 321 flatbewoners ziek, de patiënten van Amoy Gardens leken ook ernstiger ziek te worden. Ze reageerden minder goed op steroïden en antivirale middelen. En hun ziekte was anders: de patiënten kregen vaker diarree, in plaats van alleen een longziekte. Een mutant? Had het virus een nieuwe schaakzet bedacht, om andere weefsels te infecteren?

Best denkbaar. Neem het voorbeeld van kattencorona, zegt De Groot. Een onschuldig darmvirus, dat zich bij veel katten tamelijk stilletjes in de darmen vermeerdert, zonder de dieren merkbaar ziek te maken. Totdat men in de jaren 80 een bizarre ontdekking deed. Heel nu en dan loopt het virus een ongelukkige combinatie van mutaties op, waardoor het cellen van het immuunsysteem kan infecteren. “De arme katten die dat krijgen, worden uiteindelijk gesloopt”, zegt De Groot.

Sneller, gevaarlijker, mínder gevaarlijk, een ander ziektebeeld: het behoort allemaal tot de mogelijkheden. Vooral door de eerste vaccins zal het coronavirus onder druk komen om nieuwe trucs te bedenken, verwacht Snijder. Of, preciezer: als het virus toevallig mutaties oploopt waardoor het kan ontsnappen aan de afweer van gevaccineerden, zullen zulke mutanten zich vanzelf meer verspreiden. “Dat gaat gewoon gebeuren”, zegt Snijder. “Het virus zal er garen bij spinnen om de plekken waar antistoffen binden te veranderen.”

Aanvankelijk “hoeft dat helemaal niet dramatisch te zijn”, verwacht De Groot. De vaccins trainen het immuunsysteem immers grondig, om het coronavirus op meerdere manieren te herkennen. Met antistoffen die het virus bij de stekels pakken, maar ook met opruimcellen genaamd killer-T-cellen, die geïnfecteerde cellen opruimen. Waarschijnlijker is dat het virus met varianten komt die nét wat meer gevaccineerde mensen besmetten, zodat de bescherming van vaccins geleidelijk terugloopt. Totdat men de vaccins zelf moet aanpassen, om weer greep te krijgen op het virus.

Griepprikscenario

Dat zou een soort griepprikscenario geven: een vaccin, waarvan de formulering zo nu en dan moet worden bijgesteld, om onze afweer af te richten op de nieuwste virusvarianten die op dat moment rondgaan. We zouden verwikkeld raken in een permanente schaakwedstrijd met het virus.

“Hoe het verder gaat, kan ik je helaas niet zeggen”, vertelt De Groot. Want dat is de pest, met die virussen: “Als zich een bepaalde mutatie voordoet, denk je: dit verbaast me niets, we hebben dit eerder gezien. Maar omgekeerd kun je niet vooraf al zeggen welke kant het op gaat”, zegt hij. “Het zou kunnen dat deze virussen hun virulentie afleggen, dat ze minder schadelijk worden. Of hun ziekteverwekkend vermogen neemt juist toe. Of er komen varianten die iets nieuws hebben om hun overdracht soepeler te maken en die de tent overnemen: dat kan ook.”

Wat De Groot betreft, is het duidelijk: “De beste manier om dit soort problemen te voorkomen, is de overdracht van het virus zo veel mogelijk terug te dringen. Het virus indammen, met vaccins en maatregelen.” Want hoe meer besmettingen, des te meer schaakborden waarop het virus kan experimenteren – en des te groter de kans dat het een nieuwe truc ontdekt, een meesterzet om zich beter te verspreiden.

“Daarvoor is veel toeval nodig. Want zo’n mutatie moet maar net op precies de juiste plek zitten”, zegt Snijder. Maar het kán wel. “Die virussen proberen gewoon alles uit. En ze hebben geen enkele haast.”

Variant B.1.1.7: besmettelijker voor kinderen?

Bestudeer hoe de ‘Britse variant’ B.1.1.7 zich verspreidt, en je ziet het al snel: het virus besmet meer kinderen dan ouderen. Vergeleken met het oorspronkelijke virus besmet de mutant zo’n 20 procent méér mensen jonger dan 20, en zestigers en zeventigers juist 20 procent minder, volgens een analyse van Imperial College London.

Maar daarvan is men teruggekomen. Waarschijnlijk is er sprake van statistisch gezichtsbedrog, denken de Britten, veroorzaakt doordat ouderen voorzichtiger zijn en kinderen tot kerst nog naar school gingen – geen wonder dat je dan relatief veel besmettingen onder de jeugd ziet, en weinig bij ouderen.

Toch: een virusvariant die kinderen besmettelijker maakt dan ze nu zijn, het kán het wel, benadrukt viroloog Marion Koopmans desgevraagd. “We zien dat de besmettelijkheid van kinderen nadat ze geïnfecteerd zijn geraakt sneller terugloopt. Maar als de aanmaak van virusdeeltjes bij een nieuwe variant een factor hoger zit, gaat de hele grafiek omhoog, en blijven kinderen langer besmettelijk voor anderen.”