De darmen, ons tweede brein? Hoe de darmflora ons doen en laten wellicht meer bepaalt dan we denken

In 2011 werden in labo’s in Ierland en Canada muizen in grote, doorzichtige cilinders met water gegooid. Deze zogenaamde forced swim test (of behavioural despair test) is een wetenschappelijke klassieker: de knaagdieren gaan zwemmen of proberen uit de cilinder te klimmen tot ze doorhebben dat er geen ontsnappen mogelijk is, waarop ze moedeloos stilvallen en enkel hun hoofd boven water houden. Het idee? Hoe sneller ze de strijd opgeven, hoe negatiever of angstiger het gemoed van het proefdier.

Eerder al werden zo de effecten van antidepressiva als Zoloft en Prozac getest, nu had een team wetenschappers van University College Cork en McMaster University uit Ontario de darmen van de muizen gemanipuleerd. Wekenlang kregen de proefdieren probiotica – levende, gezondheidsbevorderende bacteriën – toegediend.

Wat bleek? De muizen die lactobacillus rhamnosus JB-1, een probioticum dat de kalmerende neuro­transmitter GABA produceert, kregen, bleven langer zwemmen en lieten zich minder snel apathisch drijven. Ze gedroegen zich, zo stelde neurowetenschapper John Cryan, die het inmiddels bekende onderzoek opzette, alsof ze aan de Prozac zaten: ze vertoonden beduidend minder angstig en depressief gedrag dan hun soortgenoten die geen probiotica kregen.

“Ik was een scepticus, maar het onderzoek van Cryan heeft mijn ogen geopend”, vertelt psychiater Lukas Van Oudenhove (KU Leuven), die net de prestigieuze European Research Council-beurs heeft gekregen om de link tussen onze darmen en hersenen verder te onderzoeken. “Ze toonden aan dat probiotica van alles in de ‘emotionele hersenen’ van proefdieren veranderden, en zo ook hun gedrag. Dat was toch heel spectaculair.”

Vandaag is het onderzoek naar het verband tussen ons brein en darmflora – de zogenoemde darm-hersen-as – zowat de heilige graal in de medische wetenschappen. Van obesitas en dementie tot slaapproblemen en depressies: geen aandoening die tegenwoordig niet aan de micro-organismen in onze darmen wordt toegeschreven.

“Na spectaculaire ontdekkingen ontstaat vaak een overdreven optimisme”, zegt Van Oudenhove. “Maar het lijkt erop dat we in de psychiatrie al die jaren niet verder hebben gekeken dan onze neus lang is: we hebben alleen op de hersenen gefocust, en te weinig op de interactie tussen de hersenen en de rest van het lichaam.”

Dat optimisme werd het afgelopen decennium verder aangewakkerd door verschillende studies waarbij de stoelgang van angstige muizen naar ‘gewone’ muizen werd getransplanteerd, die daarop ook angstiger gedrag vertoonden. Er waren experimenten op knaagdieren met antibiotica – die bacteriën bestrijden – en muizen waarvan de darmbacteriën weggeveegd waren, die suggereerden dat ze minder voorzichtig en angstig rondtrippelden. 

“Wie had tien jaar geleden durven zeggen dat de samenstelling van de bacteriën in je darmen zou bijdragen aan je gedrag?”, zegt professor en wereld­autoriteit Jeroen Raes van het Vlaams Darmflora Project. “De werking van het brein is een van de grote en meest fascinerende onbekende terreinen van de wetenschap. Maar tot onze grote verbazing hebben we de laatste jaren ontdekt hoeveel invloed darmflora heeft op de processen in onze lichamen, en dus ook op onze hersenen.”

Kip of ei

De grote hausse in het onderzoek naar darmflora kwam er dankzij technische innovaties in het DNA-onderzoek. Waar vroeger staaltje per staaltje gekweekt en onderzocht moest worden, is het sinds een vijftiental jaar mogelijk om in sneltempo stoelgangstalen van duizenden mensen genetisch te analyseren. Van zo’n staal wordt het genoom, zeg maar de complete genetische samenstelling van alle bacteriën, schimmels en andere organismen die erin zitten, vastgesteld. Dat geheel noemen we het microbioom: anderhalve kilo zwaar, en twee miljoen genetisch unieke bacteriën rijk. Ter vergelijking: onze cellen tellen 23.000 genen. “Ondertussen hebben we een goed beeld van de diverse microbiomen in de westerse wereld”, zegt Raes.

Er werden vervolgens verbanden gevonden tussen de samenstelling van de darmflora en darm­aandoeningen als de ziekte van Crohn, colitis en darmkanker. Er werd ook bekeken of het microbioom iets te ­maken heeft met de obesitas­pandemie (het antwoord is ja). Raes: “Logische bevindingen, eigenlijk. Maar dan begon het veld zich uit te breiden, en kwamen we associaties tegen die we nooit hadden verwacht.”

In The New York Times vertelde John Cryan: “Als discipline hadden microbiologie en neurowetenschappen niet zoveel met elkaar te maken, vooral omdat de hersenen nogal afgeschermd worden.” Zijn muizenexperiment droeg bij tot de groeiende bewijslast dat de barrières die de hersenen van de rest van het lichaam scheiden, zoals de bloed-hersenbarrière, toch niet zo ondoorlaatbaar zijn als gedacht. Cryan en zijn collega-onderzoeker Ted Dinan doopten bacteriën die invloed kunnen hebben op emoties, psychobiotica.

Maar wat weten we ondertussen over die psychobiotica, en hun ­invloed op onze hersenen, en dus ons gemoed en gedrag?

We weten dat de westerse bevolking op basis van darmflora in vier grote darmtypes valt op te delen. Eén daarvan, Bacteroides 2, wordt als minder gezond beschouwd en komt vaker voor bij mensen met een depressie: waar in de gezonde populatie 10 tot 15 procent dat darmtype heeft, is dat bij depressieve mensen het dubbele.

Twee jaar geleden ontdekten Raes en Van Oudenhove ook dat de bacteriën Dialister en Coprococcus vaak in de darmen van depressieve mensen ontbreken. Die bevinding werd ook bevestigd bij een bevolkingsonderzoek in Nederland, en bij mensen die gediagnosticeerd zijn met een depressie. Raes: “Dat was belangrijk, omdat we zo voor de eerste keer ook bij mensen een verband tussen darmflora en welzijn konden aantonen.” Inmiddels laat hij ook menselijke bacteriën die gelinkt worden aan depressies inbrengen bij muizen, om te zien of hij zo iets aan de nog beperkte stapel causaal bewijs kan toevoegen.

Achillespees

Want daar zit op dit moment de achillespees van het onderzoek naar de darm-­hersen­as: hoe spectaculair de experimenten met muizen ook zijn, een oorzakelijk verband bewijzen bij mensen, dat is heel andere koek. “In de media lees ik vaak artikelen met als kop ‘Geven je darmen je een depressie?’, maar dat hebben wij nooit zo gezegd”, zegt Raes. “Het lijkt zo simpel om die conclusie te trekken, maar om dat effectief te bewijzen, daarvoor moet nog veel werk verzet worden. Eigenlijk weten we nog niet zoveel.”

Wat we bijvoorbeeld nog niet weten, is hoe onze hersenen met al die bacteriën in onze darmen communiceren. Een andere belangrijke vraag is die van de kip of het ei: eten mensen met depressies slechter, anders of minder, waardoor hun darmflora anders is? Of is het andersom, en veroorzaakt het povere microbioom (mee) de depressie?

“Bij proefdieren is het natuurlijk makkelijk om stoelgang te transplanteren om te bewijzen dat er een invloed op het mentale welzijn is, maar bij mensen is het onderzoek op dit vlak beperkt, en veeleer matig van kwaliteit”, zegt Van Oudenhove, die dus nu van Europa 2 miljoen euro krijgt om juist dat verder uit te spitten. “Als we de verbanden die we bij muizen zien naar mensen vertaald krijgen, opent dat een totaal nieuw perspectief, mogelijk ook voor de behandeling van depressies en andere psychiatrische aandoeningen.”

Concreet zal hij korte­keten­vetzuren onderzoeken. Die worden door bacteriën in de dikke darm geproduceerd als we vezels eten, complexe suikers die voornamelijk uit groenten en fruit komen. Omdat het niet zo simpel is om die complexe bacteriebiotoop te manipuleren, zullen proefpersonen capsules met korteketenvetzuren slikken, die op de juiste plaats in de dikke darm vrijkomen. In eerdere studies bleken die capsules al na een week voor lagere stressreacties te zorgen bij mensen die een stresserende opdracht moesten uitvoeren.

Het idee is om proefpersonen nu vier weken lang meer vezels te laten eten om op een natuurlijke manier de hoeveelheid korte­keten­vetzuren te verhogen en dan opnieuw de stressrespons te meten. De psychiater zal ook opnieuw nagaan of de hypothese klopt dat hoe meer korte­keten­vetzuren in het bloed circuleren, hoe sterker het stressreducerend effect is. “Het lijkt belangrijk dat die stoffen in het bloed terechtkomen”, zegt Van Oudenhove. Er wordt ook gekeken naar de nervus vagus, de zenuw die de hersenen en de ingewanden in beide richtingen verbindt en die wellicht ook een rol speelt in dit verhaal. 

Hij zal ook de effecten van die vetzuren op andere mechanismen onderzoeken, zoals neuro­transmitters, de chemische boodschappers die onze zenuwcellen aan elkaar verbinden. Ook de relatie tussen de vetzuren en ontstekings­processen in de hersenen, die aan psychiatrische aandoeningen gelinkt worden, komen in het vizier. 

De kern van dat onderzoek is de communicatie tussen de darmflora en de hersenen uitklaren: op welke manier slagen al die bacteriën erin onze gevoelens en gedrag te beïnvloeden?

Daarover circuleren grofweg twee belangrijke hypotheses: ofwel heeft het iets te maken met neurotransmitters die bepalend zijn voor ons gedrag en gemoed, of het gaat over ontstekingsmechanismen die de hersenen beïnvloeden. Van Oudenhove: “Die twee processen zijn trouwens nauw verweven en beïnvloeden elkaar.”

De micro-organismen in de darmen zijn immers niet alleen in staat om voedsel te verteren, ze blijken ook zeer veel chemische stoffen, waaronder neurotransmitters als dopamine, serotonine en GABA te produceren. Die zijn belangrijk voor het honger- of verzadigingsgevoel, maar regelen ook onze stemming. Ze lijken bovendien een rol te spelen bij darmproblemen, die eveneens aan depressies en angstproblemen gelinkt worden.

Een klein fabriekje, zo noemt Raes onze darmen, al is het nog onduidelijk welke bacterie welke taak heeft. “Er zijn honderden bacteriën in dat ecosysteem, en het is goed mogelijk dat ze, om één bepaalde chemische stof te maken, samenwerkende vennootschappen vormen. En dan hebben we het alleen over de neurotransmitters die we kennen. Volgens mij maken die bacteriën een hele hoop stoffen aan die een effect kunnen hebben op de hersenwerking, maar waar we het bestaan nog niet eens van kennen.”

En terwijl in de neurowetenschappen het bewijs aandikt dat psychiatrische aandoeningen mee door ontstekingsprocessen in de hersenen veroorzaakt kunnen worden, zien darm­onderzoekers dat mensen die aan depressies lijden een aantal darmbacteriën missen die ontstekings­remmende stoffen produceren, zoals het korte­keten­vetzuur boterzuur.

Wanhopige mails

Er zijn ook sterke associaties tussen een hogere infectiegraad in het lichaam en het darmfloratype waarover we het eerder al hadden, Bacteroides 2. Ook daar loopt dus een overtuigend spoor, dat trouwens doorgetrokken wordt naar neurologische ziektes als parkinson, multiple sclerose, dementie en zelfs autisme. Ook daar is een groot vermoeden dat ontstekingen een belangrijke boosdoener zijn, en dat die mogelijk in de darmen beginnen of aangewakkerd worden.

Kan ik mijn darmflora beïnvloeden, en mij zo gelukkig eten? Het is de vraag van één miljoen, de vraag die onderzoekers voortdurend krijgen, en de vraag waarop ze nog geen antwoord hebben. “Ik krijg regelmatig mails van wanhopige mensen met schrijnende verhalen over jarenlange depressies”, vertelt Raes. “Ze schrijven dat ik hun laatste hoop ben en vragen wat ze kunnen doen of eten om beter te worden. Helaas kunnen we hen op dit moment niet genezen.”

En toch: wie even zoekt, vindt online makkelijk webshops die probiotica in pilvorm verkopen, met de belofte van ‘mood boosting’ of ‘mood balance’. Met de overdaad aan vaak kleine studies die zowat elk probleem, vaker niet dan wel terecht, met de darmflora verbinden, lijkt een beter microbioom tegenwoordig de oplossing voor zowat elke kwaal. “Voor probiotica bestaat een grote markt, er worden allerlei claims gemaakt. Logisch ook, het commerciële potentieel is gigantisch”, zegt Van ­Oudenhove. 

Raes: “Er zijn ook kookboeken die pretenderen dat hun recepten via je darmflora je mentaal welzijn opkrikken. Het komt er altijd op neer dat je meer vezels en gefermenteerde voeding moet eten. Maar er is niemand die op dit moment kan zeggen: als jij je nu slecht voelt, en je eet dit, dan verander je je darmflora en ga je je beter voelen. Wie dat beweert, liegt. Er is vandaag heel veel rook, maar het vuur hebben we nog niet gevonden.”

In het laboratorium van Raes worden wel bacteriën geïsoleerd en gekweekt om ermee te experimenteren en uit te zoeken wat ze precies doen, én hoe ze gemanipuleerd kunnen worden. “Als we dat weten, dan staat de weg open naar de psychobiotica. Wie weet kunnen we dan via probiotica de darmbacteriën die depressieve mensen missen teruggeven en zo dat ecosysteem weer in orde krijgen.”

Van Oudenhove: “Ik geloof ook in het potentieel van prebiotica, voeding voor je bacteriën. Vezels wellicht, die onder andere de productie van korte­keten­vetzuren stimuleren. Dat is ingrijpender en duurzamer dan veel van de huidige probiotica, die vaak door je systeem passeren en weinig tot niets veranderen aan je eigen bacteriën. In farma- en voedingsbedrijven als Nestlé en Danone wordt volop met beide geëxperimenteerd.”

Wie weet lepelen we dus over tien jaar een potje yoghurt binnen om ons vrolijker te maken, of slikken we een pilletje vol bacteriën of korte­keten­vetzuren. Het kan zomaar, maar de experts waarschuwen wel dat we geen wonderen mogen verwachten. Het is immers onzinnig om de oorzaak van ernstige aandoeningen als depressies volledig bij de darmen en hun bacteriën te leggen. Er zijn tig redenen waardoor iemand zich somber, angstig of moedeloos kan voelen. Pro- of prebiotica zullen dus wellicht nooit meer zijn dan een aanvullende oplossing, naast klassieke behandelingsmethodes als therapie en antidepressiva. 

“Niet alleen moeten we beter begrijpen hoe die communicatie­processen werken om dan gerichter te kunnen ingrijpen, mensen zijn ook te divers qua hersenen, micro­bioom en psychologie”, legt Van Oudenhove uit. “Dezelfde probiotica voor iedereen met een depressie, dat lijkt me niet zinvol.”

Het is ook opletten voor pseudowetenschappelijke internetbedrijfjes die aanbieden om voor een flink bedrag je darmflora te analyseren en daar dan allerlei diagnoses op plakken. Waardeloos, noemt Raes hun conclusies. “Die bedrijven willen vooral zelf zoveel mogelijk data verzamelen.” 

Potje stoelgang

Toch is de kans niet onbestaande dat we in de toekomst met een potje stoelgang naar een labo trekken om te weten of we last hebben van bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, of zelfs een klinische depressie. Al houden de experts ook hier nog een slag om de arm. Raes: “Het kan best, hoor. Maar de darmflora van een groep depressieve mensen analyseren en zien hoe die verschilt van een gezonde controlegroep, is toch nog iets anders dan iemands stoelgang bekijken en zeggen: die man is depressief, of gaat dat worden.” 

Fundamenteler heeft de darm-­hersen­as het hardnekkige idee dat lichaam en geest twee aparte entiteiten zijn, voorgoed naar de prullenbak verwezen. Natuurlijk bestond de notie van de psychosomatiek al veel langer, maar dat was toch vooral eenrichtingsverkeer: als we ons mentaal slecht voelen, kan dat leiden tot allerlei fysieke kwaaltjes. Wie zenuwachtig is, voelt dat ook vaak in zijn of haar buik, sommigen krijgen zelfs last van diarree of krampen. Blijkt nu dat het ook omgekeerd werkt: ons lichaam bepaalt ook hoe vrolijk, lusteloos of angstig we ons voelen. 

Dat besef doet wetenschappers filosoferen over wat ons nu eigenlijk menselijk maakt, als veel van ons gedrag en onze gevoelens gestuurd wordt door microbiologie. Of zoals Tom Insel, neuro­psychiater en voormalig directeur van het Amerikaanse National Institute of Mental Health, zei in The New York Times: “Deze kennis heeft enorme gevolgen voor ons zelfbewustzijn. We zijn, althans genetisch bekeken, meer microbiologie dan mens. Dat is een fenomenaal inzicht, dat we ernstig moeten nemen als we over de menselijke ontwikkeling nadenken.”