Dit alzheimermiddel werkt niet, zeggen bijna alle experts. Waarom wordt het in de VS tóch toegelaten?
De Amerikaanse toezichthouder heeft ondanks een negatief advies van experts een nieuw medicijn tegen alzheimer goedgekeurd. Veel onderzoekers zijn onthutst. ‘Dit betekent niets voor patiënten.’
Dit kan niet waar zijn, denkt hoogleraar neurologie Edo Richard van het Radboud Alzheimercentrum in Nijmegen als hij op maandag 7 juni het nieuws leest. De Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA heeft voor het eerst in bijna twintig jaar een middel tegen alzheimer goedgekeurd. Richard is verbijsterd. Wetenschappers die de FDA adviseren, oordeelden in november vorig jaar nog vrijwel unaniem dat dit middel, aducanumab van producent Biogen, niet toegelaten moest worden tot de markt. Er was geen enkel bewijs dat het nieuwe middel patiënten beter maakt, stelden de wetenschappelijke experts. Tien van de elf stemden daarom tegen de goedkeuring van aducanumab, het resterende lid van de commissie onthield zich van stemming. Waarom besloot de FDA het advies van de experts te negeren?
De Nijmeegse arts is niet de enige die het nieuws bijna niet kan geloven. In Amerika uiten tal van alzheimeronderzoekers en medisch specialisten hun verbazing en zelfs woede in vakbladen, kranten en op sociale media. Aaron Kesselheim, hoogleraar publieke gezondheidszorg aan Harvard, protesteert in The New York Times: “Dit is niet uit te leggen. De FDA heeft een nieuw dieptepunt bereikt.” Drie leden van de adviescommissie, onder wie Kesselheim, stappen op.
Het nieuwe middel ruimt amyloïde-beta in de hersenen op, eiwitten die opstapelen in de hersenen van mensen met alzheimer. Maar het is volstrekt onduidelijk of de patiënt daarvan zelf iets merkt. Want een overweldigende hoeveelheid wetenschappelijk bewijs laat zien dat het opruimen van amyloïde het denkvermogen, het geheugen en het functioneren van patiënten met alzheimer niet verbetert. Daar komt bij dat Biogen de twee studies die ten grondslag liggen aan de goedkeuring van aducanumab zelf al voortijdig had beëindigd, in maart 2019. Tussentijdse rapportages hadden laten zien dat het middel geen effect had. In een van de studies gingen patiënten er zelfs op achteruit.
Destijds reageerde het onderzoeksveld gelaten. Het was ondertussen het achttiende middel dat faalde en dat was gebaseerd op een hypothese uit de jaren tachtig: dat het amyloïde-eiwit de oorzaak is van de ziekte van Alzheimer. Elke keer stierf de hoop op een werkzaam middel een stille dood. Waarom zou het deze keer anders zijn? Gezaghebbende medische tijdschriften als Nature en British Medical Journalhttps://www.bmj.com/content/372/bmj.n156benadrukten het nog maar eens: geen enkele studie heeft ooit overtuigend bewijs geleverd dat de afname van amyloïde-beta een effect heeft op alzheimerklachten. In Nijmegen zegt Edo Richard, via Zoom: “Ik zie patiënten met alzheimer en hun naasten dagelijks in mijn spreekkamer. En natuurlijk wil ik deze mensen ook iets te bieden hebben. Maar wat ik vooral wil, is eerlijk zijn tegen mijn patiënten.”
Geneesmiddelenautoriteit onder vuur
Het functioneren van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit ligt al langer onder vuur. Janet Woodcock, directeur van de afdeling geneesmiddelenevaluatie van de FDA, kwam eerder intern in de organisatie in de problemen toen ze alles op alles zette om eteplirsen goed te laten keuren, een medicijn tegen de zeldzame, ernstige spierziekte duchenne. Ook dit medicijn liet in de studies van de producent geen overtuigend effect zien. Toch kwam het op de markt. Vorig jaar sluisde de FDA zeventien kankermedicijnen door het systeem die in studies geen effect op de levensverwachting of zelfs maar de kwaliteit van leven aantoonden. En nu slaat de FDA dezelfde weg in met alzheimer: onverdedigbaar, schreef de vooraanstaande hematoloog-oncoloog en hoogleraar Vinay Prasad van de University of California. “De FDA is in het leven geroepen om wanhopige, zieke en kwetsbare patiënten te beschermen. In dat opzicht heeft het systeem gefaald.”
In oktober 2019 komt Biogen met opmerkelijk nieuws: een herberekening met aanvullende data heeft tóch een klein positief effect laten zien in de tweede studie. Op een achttien punten tellende schaal om de ernst van alzheimerklachten vast te stellen, werd een verschil van 0,39 gemeten tussen de placebogroep en de groep patiënten die een hoge dosis aducanumab had gekregen. Onder wetenschappers is een verschil van 1 à 2 punten pas betekenisvol. Edo Richard: “Het is onmogelijk dat een patiënt hier iets van merkt.” John van Swieten, neuroloog, hoogleraar genetica van dementie en de drijvende kracht achter het Alzheimercentrum Erasmus MC: “Ik was verbijsterd toen ik het nieuws hoorde. Dit besluit druist in tegen álle principes, álle eisen die wetenschappers aan zichzelf stellen.”
Onafhankelijk van de afdeling neurologie boog een team statistici van de FDA zich over de door Biogen aangeleverde data. De conclusie van het zwaarlijvige, 123 pagina’s tellende rapport van het team: er is onvoldoende bewijs dat aducanumab een gunstig effect heeft op de ziekte. De statistici adviseerden een nieuwe studie op te tuigen. In plaats daarvan gaf de FDA een versnelde goedkeuring voor het middel af, net zoals eerder gebeurde bij het omstreden medicijn voor de ziekte van Duchenne en een snel groeiend aantal twijfelachtige kankergeneesmiddelen.
Bijwerkingen
Voorwaarde is dat de producent de resultaten in een nieuwe studie zal moeten bevestigen. Daar krijgt hij van de FDA royaal de tijd voor: negen jaar. In de tussentijd mogen artsen het medicijn gewoon voorschrijven. En dat terwijl het middel forse bijwerkingen heeft: 40 procent van de patiënten ontwikkelt bloedinkjes en zwellingen in het brein. De behandeling vereist bovendien dat patiënten maandelijks naar het ziekenhuis komen voor een infuus. Ook is de prijs torenhoog: jaarlijks 56.000 dollar per patiënt.
Met de goedkeuring van aducanumab is er een nieuwe deuk ontstaan in het toch al gehavende imago van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit. Steeds vaker zien Amerikaanse artsen dat hun medicijnwaakhond zich te vaak opstelt als kwispelende allemansvriend. Op 29 juni van dit jaar onthullen drie wetenschapsjournalisten van de Amerikaanse site STAT dat Biogen en de FDA samenwerkten om de goedkeuring van aducanumab erdoor te drukken. Achter de schermen zou de producent een geheime missie hebben gelanceerd om het gesneuvelde aducanumab te laten herrijzen. Er zou een stiekeme ontmoeting hebben plaatsgevonden tussen een topfunctionaris van Biogen en Billy Dunn, hoofd van de afdeling neurologie van de FDA. Een maand later is de goedkeuring een feit. De aandelen van Biogen stijgen die dag onmiddellijk 39 procent in waarde.
Over het rapport van hun eigen statistici willen de FDA-officials nu niet meer praten. Wel erkennen ze schoorvoetend dat er geen overtuigend effect is op de ernst van dementie. Maar, zo redeneren ze, het opruimen van amyloïde-eiwit dat zich in de hersenen ophoopt bij deze ziekte, zou zó overtuigend zijn “dat vermoed kan worden dat patiënten daar uiteindelijk voordeel van ervaren”. Ook Alfred Sancock, medisch directeur van Biogen, zegt in de media dat hij ‘gelooft’ dat het middel werkt. Maar geloof is geen wetenschap, kritiseert Edo Richard. “Amyloïde zien we ook in de hersenen van gezonde tachtigplussers. We weten dus helemaal niet of amyloïde wel de aanstichter is van de ziekte. Het kan net zo goed een onschuldige omstander zijn. Wat we wél zeker weten, is dat de patiënt niet beter wordt als je het eiwit gaat opruimen.”
Specialist ouderengeneeskunde Bert Keizer doet er in een column nog een schepje bovenop: “U vraagt: als die medicijnen niks doen, waarom worden ze dan toegelaten en voorgeschreven? Het korte antwoord is: als God niet bestaat, waarom vieren we dan Kerstmis?”
De gang van zaken rondom de goedkeuring van aducanumab legt vooral een fundamentele tegenstelling bloot tussen alzheimeronderzoekers. Bij het Alzheimercentrum Amsterdam, onderdeel van Amsterdam UMC dat onderzoek naar amyloïde-eiwit als speerpunt heeft, leek euforie te heersen. Hoogleraar neurologie Philip Scheltens toonde zich laaiend enthousiast in het televisieprogramma Op1: “Het bijzondere van dit medicijn is dat het de ziekte in de oorsprong aanpakt.”
Biologische mechanismen
Het overgrote deel van de wetenschappers in Nederland en daarbuiten noemt die uitspraak misleidend. Neurowetenschapper Rik Ossenkoppele, ook van Amsterdam UMC, is terughoudender dan Scheltens: “Als de berekeningen van Biogen kloppen, zou de ziekte in een vroeg stadium met 22 procent vertraagd worden. Maar het is de vraag of dat effect op de lange termijn standhoudt.” Ossenkoppele doelt daarmee op het verschil van 0,39 punten in de Biogen-studie, waarvan zelfs de eigen statistici van de FDA zeiden dat het een onbetekenend resultaat was. Edo Richard: “We móéten eerlijk zijn: dit betekent niets voor patiënten. Met een schone scan ga je niet gelukkiger door het leven.’ Saillant detail: in de studies van de producent zelf was er geen correlatie tussen de afname en de remming van de ziekte.
Desondanks zijn onderzoekers in het lab, die geen patiënten behandelen, nieuwsgierig. Helmut Kessels, hoogleraar cellulaire en computationele neurowetenschappen aan de Universiteit van Amsterdam, bestudeert de achterliggende biologische mechanismen van alzheimer. Kessels stelt dat amyloïde en een ander eiwit, tau, dat kluwens in het brein maakt als een bolletje wol dat steeds verder in de knoop raakt, onlosmakelijk verbonden zijn met alzheimer. “Ja, ik denk wel dat we de oorzaak daar moeten zoeken,” zegt hij, “maar als de ziekte eenmaal zichtbaar wordt, zijn er al veel schadelijke processen in gang gezet en heeft het opruimen van amyloïde weinig zin meer.”
Voorstanders van de amyloïde-hypothese zeggen het vaker: je moet mensen met amyloïde-eiwit in de hersenen veel eerder behandelen. Vooralsnog is nog niet in mensen onderzocht of eerder beginnen de ziekte kan uitstellen of remmen. Maar Kessels ziet wel degelijk in het lab hoe amyloïde-beta de synapsen van proefdieren aantast, de verbindingen tussen zenuwcellen waar de overdracht van informatie plaatsvindt. “We zien amyloïde-eiwitten letterlijk de synapsen aanvallen.” Hij erkent dat die nabootsing in het lab vooral het proces van een zeldzame vorm van alzheimer laat zien die vooral voorkomt bij mensen van middelbare leeftijd – niet te vergelijken met de vorm van dementie bij zeventig- en tachtigplussers.
Paul Lucassen, hoogleraar ‘Plasticiteit van het brein’, verbonden aan dezelfde universiteit, bestudeert de hersenen van mensen die aan alzheimer zijn overleden. We staan nog maar aan het begin van de zoektocht naar een werkzaam geneesmiddel, zegt hij. “Wat we eigenlijk doen als we de hersenen in het eindstadium onderzoeken, is kijken naar het slagveld na de oorlog. Maar om te begrijpen hoe de ziekte ooit ontstaan is, moeten we terug in de tijd – misschien zelfs helemaal naar de vroege volwassenheid – en álle eiwitten, genen en processen in kaart brengen.”
Breekijzer
Zover is het nog lang niet, erkent hij. De goedkeuring van aducanumab kán misschien een breekijzer zijn om het onderzoek verder vooruit te helpen, denkt hij. Nuchter: “Maar ik zou het mijn eigen moeder of schoonmoeder zeker niet aanraden.”
In Amerika is de soap rondom het middel nog in volle gang. Twee grote ziekenhuizen in Amerika, Cleveland Clinic en Mount Sinai hebben al aangekondigd dat ze patiënten geen aducanumab zullen voorschrijven. Pikant is de rol van de Alzheimer’s Association, een machtige en steenrijke patiëntenorganisatie die een krachtige lobby voerde voor de goedkeuring van aducanumab en vorig jaar 500.000 dollar ontving van Biogen. De hevige kritiek heeft zelfs de Amerikaanse Senaat bereikt. Het bracht Janet Woodcock van de FDA op de knieën: op 9 juli kondigde ze een onafhankelijk onderzoek naar het handelen van haar eigen organisatie aan.
De Europese geneesmiddelenautoriteit EMA buigt zich nog over de vraag of het middel ook hier toegelaten moet worden. “Als dat gebeurt, zullen artsen voor enorme ethische dilemma’s komen te staan”, voorspelt hoogleraar John van Swieten. Zijn Nijmeegse collega Edo Richard blijft patiënten in zijn spreekkamer vertellen dat óók de huidige geregistreerde medicijnen weinig effect hebben. “Het spijt me”, zegt hij dan. “Ik begrijp dat dit een teleurstellende boodschap voor u is. En dan zeggen mijn patiënten eigenlijk altijd: welnee, ik ben juist blij dat u het zo eerlijk zegt.”