Synthetisch antibioticum werkt goed bij muizen, kan nieuw wapen worden in strijd tegen resistente bacteriën

"Dit is niet enkel een coole nieuwe molecule, het is ook een bevestiging van een nieuwe benadering voor het ontdekken van geneesmiddelen", zei Sean F. Brady van de Rockefeller University. 

"Deze studie is een voorbeeld van het samenkomen van computerbiologie, genensequencing en synthetische scheikunde om de geheimen van de bacteriële evolutie te ontsluieren." 

Brady is adjunct-hoogleraar aan de universiteit en het hoofd van het Laboratory of Genetically Encoded Small Molecules, waar het onderzoek is uitgevoerd. 

Het nieuwe antibioticum gebruikt een nieuwe manier om bacteriën aan te vallen, waarvan de onderzoekers hopen dat ze het ontstaan van resistentie tegen het middel zal verhinderen.  

Bacteriën hebben in de loop van miljarden jaren unieke manieren ontwikkeld om elkaar te doden en het is dan ook geen verrassing dat veel van onze krachtigste antibiotica afgeleid zijn van bacteriën zelf. 

Met uitzondering van penicilline en een paar andere voorbeelden die voortkomen uit schimmels, zijn de meeste antibiotica voor het eerst als wapen gebruikt door bacteriën om andere bacteriën af te weren. 

"Eonen van evolutie hebben bacteriën unieke manieren gegeven om oorlog te voeren en andere bacteriën te doden zonder dat hun vijanden resistentie ontwikkelden", zei Brady. 

Het ontdekken van antibiotische middelen bestond er ooit voornamelijk uit dat wetenschappers Streptomyces of Bacillus - twee geslachten van bacteriën - kweekten in hun laboratoria en hun geheimen bottelden om menselijke ziekten te behandelen.  

Met de opkomst van antibiotica-resistente bacteriën is er echter dringend nood aan nieuwe actieve verbindingen - en de bacteriën die we makkelijk kunnen exploiteren, dreigen op te geraken. 

Er zitten echter waarschijnlijk ontelbare antibiotica verstopt in de genomen van koppige bacteriën die moeilijk of zelfs niet te bestuderen zijn in laboratoria. "De meeste antibiotica komen van bacteriën, maar de meeste bacteriën kunnen niet in het labo gekweekt worden", zei Brady. "Het is dan ook logisch dat we waarschijnlijk de meeste antibiotica mislopen."

Een alternatieve methode, waarvoor het labo van Brady de afgelopen 15 jaar een pleitbezorger is geweest, draait rond het vinden van antibacteriële genen in de grond om die dan te kweken in bacteriën die beter geschikt zijn voor laboratoriumonderzoek. 

Maar ook die strategie heeft haar beperkingen. De meeste antibiotica zijn afgeleid van genensequenties die opgesloten zitten in zogenoemde biosynthetische genenclusters. Dat zijn genen die als een eenheid functioneren om collectief te coderen voor een reeks eiwitten. Maar met de huidige technologie zijn die clusters vaak niet toegankelijk. 

"Bacteriën zijn gecompliceerd en het feit dat we een gen kunnen sequencen, betekent niet dat we ook weten hoe de bacterie het aan zou zetten om eiwitten te produceren", zei Brady. "Er zijn duizenden en duizenden niet-gekarakteriseerde genenclusters en we hebben nog maar van een fractie daarvan kunnen achterhalen hoe we die kunnen activeren."

Gefrustreerd door hun onvermogen om veel van die bacteriële genenclusters te ontsluiten, wendden Brady en zijn collega's zich tot algoritmen. 

Door de genetische instructies in een DNA-sequentie uit elkaar te halen, kunnen moderne algoritmen de structuur voorspellen van de antibiotica-achtige verbinding die een bacterie met deze sequenties zou produceren. Organische scheikundigen kunnen dan die gegevens gebruiken om in het labo de voorspelde structuur te synthetiseren. 

Die voorspelling is mogelijk niet altijd perfect. "De molecule die we uiteindelijk verkrijgen, is vermoedelijk maar niet noodzakelijk wat die genen zouden voortbrengen in de natuur", aldus Brady. "We zijn niet bezorgd als het niet exact juist is - het is voor ons enkel noodzakelijk dat de synthetische molecule er genoeg op lijkt zodat ze zich op dezelfde manier gedraagt als de verbinding die in de natuur ontstaan is." 

De postdoctorale onderzoekers Zonggiang Wang en Bimal Koirala van het Brady-labo begonnen een enorme database met genetische sequenties te doorzoeken naar veelbelovende bacteriële genen waarvan voorspeld werd dat ze betrokken zouden zijn in het doden van andere bacteriën en die nog niet eerder onderzocht waren. 

De 'cil' genencluster, die in deze context nog niet onderzocht was, viel op door zijn nabijheid tot andere genen die betrokken waren bij het produceren van antibiotica. De onderzoekers voerden de relevante sequenties in een algoritme in, en dat stelde een handvol verbindingen voor die cil waarschijnlijk produceerde. Eén verbinding, die toepasselijk cilagicine werd genoemd, bleek een actief antibioticum te zijn. 

Cilagicine bleek betrouwbaar voor het doden in het labo van grampositieve bacteriën - een van de twee grote groepen bacteriën, die van elkaar verschillen door de structuur van hun celwand -, berokkende geen schade aan menselijke cellen en bestreed met succes bacteriële infecties bij muizen, eens het middel chemisch geoptimaliseerd was voor gebruik bij dieren.   

Erg belangrijk was dat cilagicine effectief was tegen verschillende resistente bacteriën en dat het zelfs de bovenhand haalde als het werd ingezet tegen bacteriën die speciaal gekweekt waren om te weerstaan aan het synthetische antibioticum.

Het team stelde vast dat cilagicine bacteriën aanvalt op een nieuwe manier, namelijk door zich te binden aan twee moleculen, C55-P en C55-PP, die allebei helpen om de celwanden van de bacteriën in stand te houden. 

Bestaande antibiotica zoals bacitracine binden zich aan een van die twee moleculen maar nooit aan beide en bacteriën kunnen vaak weerstaan aan dergelijke geneesmiddelen door een celwand in elkaar te knutselen met de overbijvende, niet gebonden molecule. Het team vermoedt dat het vermogen van cilagicine om de beide moleculen uit te schakelen, een onoverkomelijke barriere kan vormen die het ontstaan van resistentie zal verhinderen.  

Het middel is nog lang niet klaar voor klinische testen op mensen. In opvolgingsstudies zal het team nog meer syntheses uitvoeren om de verbinding te optimaliseren en ze te testen in diermodellen tegen meer verschillende ziekteverwekkers om vast te stellen tegen welke ziekten het middel het meest effectief is. 

Naast de klinische implicaties van cilagicine, demonstreert de studie echter ook een aanpasbare methode die onderzoekers zouden kunnen gebruiken om een nieuwe generatie van antibiotica te ontdekken en te ontwikkelen.  

"Dit werk is een goed voorbeeld van wat er, verstopt in een genencluster, ontdekt zou kunnen worden", zei Brady. "We denken dat we met deze strategie nu grote aantallen nieuwe natuurlijke verbindingen kunnen ontsluiten, waarvan we hopen dat ze een opwindende nieuwe groep van kandidaat-geneesmiddelen zullen opleveren."

De studie van Brady en zijn team is gepubliceerd in Science. Dit artikel is gebaseerd op een persmededeling van The Rockefeller University.