"Inactief pseudogen" blijkt mogelijk alsnog essentieel voor groei van menselijke hersenen doorheen de evolutie

Het team van professor Pierre Vanderhaeghen van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek en de Université Libre de Bruxelles (ULB) bestudeert de mechanismen achter de evolutie van de menselijke hersenen en wat ze zo uniek en gevoelig maakt voor ziekten als autismespectrumstoornis, epilepsie en schizofrenie.

De menselijke hersenen hebben een lange weg afgelegd. In de loop van de evolutie is het een ongelooflijk complex orgaan geworden met gespecialiseerde regio's die verschillende kenmerken en functies hebben. 

Ons succes als soort wordt toegeschreven aan deze complexiteit die bepaald wordt door de aanwezigheid van talrijke soorten hersencellen. Hoe de menselijke hersenen zich ontwikkeld hebben en zich van die van andere mensapen hebben onderscheiden, is nog grotendeels onbekend, maar onderzoekers denken dat ‘mensachtige-specifieke' genen essentieel zijn geweest. 

Deze genen zijn ontstaan door genetische duplicaties: een gen krijgt een kopie en de evolutie kan met dat dubbele gen aan de slag gaan en het door mutaties omvormen tot een gelijkaardig, zogenoemd 'paraloog' gen dat eventueel een nieuwe functie kan krijgen. Dit copy-paste mechanisme heeft in onze recente evolutie gezorgd voor het snelle ontstaan van nieuwe genen. Het mensachtige-specifieke gen CROCCP2 is voortgekomen uit zo’n genverdubbeling en het is een inactief zogenaamd pseudogen. Of dat dacht men toch.

Hoewel het menselijk genoom al in 2003 volledig in kaart is gebracht, zijn onderzoekers nog steeds bezig met het analyseren van de functionele informatie die in ons DNA verborgen zit. 

Nu hebben Vanderhaeghen en zijn team ontdekt dat het CROCCP2-gen helemaal geen inactief pseudogen is maar dat het gen zeer actief is in de menselijke foetale hersenen, de hersenen van een foetus dus. Hun werk toont aan dat CROCCP2 noodzakelijk is voor de hoeveelheid en diversiteit van stamcellen en zenuwcellen in de menselijke hersenen en voldoet als verklaring daarvoor. 

Deze toename van het aantal en de diversiteit wordt als essentieel beschouwd voor het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor de hogere cognitie die onze soort kenmerkt. 

De onderzoekers ontdekten ook dat het gen in hoge mate tot expressie komt in het menselijke foetale brein, maar niet in dat van andere primaten. Dit suggereert dat het gen een belangrijke rol heeft gespeeld bij de vergroting en extra complexiteit van het menselijke brein in de evolutie.

De wetenschappers maakten bij hun onderzoek gebruik van verschillende innovatieve technologieën. Zo gebruikten ze menselijke hersenorganoïden, in het laboratorium gekweekte orgaantjes van menselijke hersencellen. 

"We hebben de cruciale functie van CROCCP2 ontdekt door het ontwikkelende muizenbrein en menselijke hersenorganoïden die de eerste stappen van de hersenontwikkeling nabootsen, te bestuderen", zei doctoraatsstudent Roxane Van Heurck die in het lab van Vanderhaeghen werkt en een van de eerste auteurs van de studie is. 

"Dankzij de organoïde technologie konden we de impact van CROCCP2 in menselijke cellen rechtstreeks beoordelen. Dit bracht een resultaat aan het licht dat we anders niet hadden kunnen voorspellen of waarnemen", voegde haar collega-onderzoeker en mede-eerste auteur doctor Jerome Bonnefont eraan toe. 

Het team toonde verder aan dat het CROCCP2-gen werkt door het versterken van een belangrijk reactiepad - mTOR - dat cruciaal is voor celgroei en wordt aangetast bij menselijke aandoeningen zoals autismespectrumstoornissen en hersentumoren. Dit illustreert hoe onze hersenen een gevoeligheid voor sommige ziekten hebben ontwikkeld door groter en complexer te worden.

"Deze ontdekking verklaart enkele van de mysteries rond hersenontwikkeling en evolutie, met interessante links naar menselijke hersenziekten. We hebben CROCCP2 gekoppeld aan de mTOR-route, die uniek verhoogd is in de menselijke hersenstamcellen, en nauw verbonden is met autismespectrumstoornissen en specifieke hersentumoren die vooral onze soort treffen. Ons werk draagt bij tot een beter begrip van wat het menselijk brein zo verschillend maakt van andere soorten, wat cruciaal is om deze ziekten te begrijpen", zei professor Vanderhaeghe.

De studie van het team is gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Neuron. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van VIB, het Vlaams Instituut voor Biotechnologie.