VIB-KU Leuven-onderzoekers ontdekken 'schakelaar' waardoor immuuncellen bij muizen beter kunnen werken

Cytotoxische (letterlijk giftig voor cellen) T-cellen spelen de rol van soldaten in ons immuunsysteem. Zoals alle soldaten hebben ze training en voeding nodig. 

Het proces waarmee deze cellen voedingsstoffen uit hun omgeving opnemen en gebruiken om hun functie te ondersteunen, staat bekend als cellulair metabolisme, cellulaire stofwisseling. 

De details van hoe cellulair metabolisme T-celreacties ondersteunt, zijn niet helemaal bekend. Wetenschappers hebben echter enkele goede aanwijzingen. Als T-cellen zich tijdens een immuunrespons door verschillende stadia ontwikkelen, zullen ze bijvoorbeeld verschillende voedingsstoffen gebruiken. Dit wordt metabole herbedrading genoemd - de voedingsbehoeften zijn niet hetzelfde voor rust-, effector- en geheugen-T-cellen.

Om te reageren op bacteriën, virussen of tumoren, moeten de killer-T-cellen, die eerst in een rust-toestand verkeren, differentiëren tot een 'effector'-toestand die hen in staat stelt de dreiging aan te vallen. Na de aanval zitten ze dan in een geheugen-toestand die hen toelaat snel te reageren op een terugkeer van de infectie of tumor die ze eerder bestreden hebben. 

"Ondanks onze kennis van het T-cel-metabolisme in verschillende functionele toestanden, is er weinig bekend over hoe het dynamisch evolueert bij de overgang tussen die toestanden. Met single-cell RNA-sequencing kunnen we nu een globale beschrijving geven van deze dynamische metabolische herbedrading, en deze gebruiken om nog onbekende metabolische afhankelijkheden van T-cellen te definiëren", zei professor Fendt. 

Met single-cell RNA-sequencing onderzocht het team van Fendt de activiteit van genen op het niveau van individuele cellen. De onderzoekers identificeerden hoe verschillende metabolische genen dynamisch evolueren tijdens T-celreacties. En daarbij stelden ze vast dat voor het bereiken van de effector-toestand en dus voor een effectieve immuunrespons, de expressie cruciaal is van het metabolische eiwit asparaginesynthetase (ASNS), met andere woorden, dat dit eiwit aangemaakt wordt in de T-cel.

Om te zien of het eiwit ASNS daadwerkelijk een rol speelt in levende organismen, brachten de onderzoekers het eiwit tot overexpressie in T-cellen van donormuizen. 

Ontvangende muizen die daarna geïnjecteerd werden met T-cellen met hogere ASNS-expressie van die donormuizen, waren beter in staat om te reageren op een virale infectie en ze vertoonden ook een betere antitumorrespons bij het omgaan met melanoom, een huidkanker.

"Het verhogen van de ASNS-expressie in T-cellen verbeterde het vermogen van de muizen om te reageren op een virale infectie en om melanoomtumoren te verwijderen. Dit suggereert dat ASNS een interessant eiwit is om tot overexpressie te komen in CAR-T-cellen voor kankerimmunotherapie. Belangrijk is dat ons werk een wereldwijde hulpbron biedt die door andere onderzoekers kan worden gebruikt om nieuwe metabolische doelen te identificeren om de T-celfitness te verbeteren", zei doctor Juan Fernández-García, de eerste auteur van de studie over de nieuwe ontdekking. 

CAR-T-cellen (Chimere Antigen Receptor-T-cellen) worden gebruikt in een recent ontwikkelde vorm van immunotherapie tegen kanker. Het zijn lichaamseigen T-cellen die uit het lichaam van de patiënt onttrokken worden en genetisch gemodificeerd worden zodat ze specifieke eiwitten, zogenoemde antigenen, herkennen. Vervolgens worden ze opnieuw bij de patiënt ingespoten en kunnen ze tumorcellen met die antigenen op hun oppervlak efficiënter bestrijden. 

De studie van het team van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie en enkele collega's van de Zwitserse Université de Lausanne is gepubliceerd in Cell Reports. Dit artikel is gebaseerd op een persmededeling van VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie).