Therapie tegen alzheimer stemt onderzoekers hoopvol: ‘Dit kan opname in een woon-zorgcentrum mogelijk uitstellen’

“Dit toont aan dat de ziekte van Alzheimer behandelbaar is”, zegt alzheimeronderzoeker Bart De Strooper (KU Leuven en VIB) over het nieuwe alzheimermedicijn lecanemab. Artsen hadden reikhalzend uitgekeken naar de studieresultaten die farmabedrijven Eisai en Biogen dinsdagnacht hebben voorgesteld op een congres in San Francisco, waar alzheimerspecialisten van over de hele wereld bij elkaar komen om er de laatste klinische studies met nieuwe medicijnen te bespreken.

Eerder dit jaar meldden de firma’s in een persbericht dat hun nieuwe medicijn in staat is de cognitieve achteruitgang bij patiënten met de ziekte van Alzheimer te remmen. Maar om het middel echt op zijn merites te kunnen beoordelen, was het wachten op de data, die nu ook in het vakblad New England Journal of Medicine zijn verschenen.

Lecanemab bevat antilichamen die zich richten op de ophopingen van het zogenoemde amyloïde-eiwit in het brein van alzheimerpatiënten. Wetenschappers gaan ervan uit dat die eiwitophopingen of ‘plaques’ de communicatie tussen de neuronen verstoren. Daarnaast hoopt het eiwit tau zich op in de neuronen, waardoor die uiteindelijk afsterven. De ziekte beschadigt zo steeds meer hersencellen.

Achteruitgang vertraagd

Het ziekteproces verloopt in fases. Patiënten worden aanvankelijk vergeetachtig en maken soms een verwarde indruk. Mettertijd worden de problemen ernstiger en komen er symptomen bij. Patiënten kunnen in de knoop raken met hun tijds- en plaatsbesef, en last krijgen van stemmingswisselingen. In de laatste fase van de ziekte kunnen patiënten de spraak zo goed als volledig verliezen, incontinent worden, problemen krijgen met kauwen en slikken en compleet afhankelijk worden van anderen.

De studie volgde bijna 1.800 proefpersonen gedurende 18 maanden. De cognitieve achteruitgang nam bij behandelde patiënten met een milde vorm van de ziekte met 27 procent af, in vergelijking met de controlegroep die een placebo kreeg. “De studieresultaten bevestigen dat een vermindering van de hoeveelheid amyloïde de ziekte kan vertragen”, zegt De Strooper.

“Als het effect aanhoudt, kan dit mogelijk het moment uitstellen waarop mensen naar een woon-zorgcentrum moeten verhuizen”, zegt dementie-expert Tim Van Langenhove (UZ Gent), al zijn langer lopende studies nodig om daar duidelijkheid over te verschaffen.

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. Volgens het Expertisecentrum Dementie lijden in België zo’n 200.000 mensen aan dementie. In ongeveer 60 à 70 procent van de gevallen gaat het om de ziekte van Alzheimer. “Het aantal patiënten neemt als gevolg van de vergrijzing sterk toe”, zegt directeur Jurn Verschraegen. “Als we geen goede remedie vinden, verwachten we een verdubbeling tegen 2070.”

De studie is een zeldzaam lichtpuntje in een onderzoeksveld dat geplaagd wordt door tegenslagen. Een middel dat de ziekte geneest, is er niet. Het handvol beschikbare medicijnen is erop gericht de communicatie tussen neuronen te bevorderen. De meeste doen dat door de concentratie van het stofje acetylcholine te verhogen, dat dienst doet als boodschapper tussen de neuronen. “Die middelen hebben een bescheiden gunstig effect op de cognitie bij sommige patiënten”, zegt Van Langenhove. “Maar ze bestrijden enkel de symptomen. Ze stoppen of remmen het onderliggende ziekteproces niet.”

Geen merkbaar effect

Vorig jaar zette de Amerikaanse geneesmiddelenwaakhond FDA al het licht op groen voor een eerste therapie die de amyloïdeplaques aanpakt. De markttoelating voor het eveneens door Biogen ontwikkelde Aduhelm (aducanumab) leidde tot verontwaardigde reacties bij alzheimerexperts. Ze achtten het onvoldoende bewezen dat patiënten echt gebaat zouden zijn met het medicijn.

Het middel mag dan wel een significant effect op de eiwitklonters hebben, op een achttienpuntenschaal die de ernst van de symptomen meet, scoorde de groep proefpersonen die de hoogste dosis kreeg slechts 0,39 punten beter dan de controlegroep. Te weinig om er als patiënt iets van te merken, oordeelden de critici. Ook het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA) was niet overtuigd en gaf geen markttoelating. Het zal zich wellicht begin 2023 uitspreken over lecanemab.

Biogen zette het onderzoek naar aducanumab aanvankelijk stop, en pas bij een heranalyse van de data vonden de onderzoekers een klein, positief effect. De studie naar lecanemab mag dan van betere kwaliteit zijn, en wel uitgevoerd zoals gepland, ook in dit geval scoorden de patiënten op de test die hun klachten en functioneren beoordeelt slechts 0,45 punten beter. “In vergelijking met aducanumab is dit een zuiver schot in de roos”, zegt de Amerikaanse alzheimerexpert Karl Herrup (University of Pittsburgh). “Maar een grote doorbraak zou ik dit niet noemen. Eerder een bescheiden succes, en dan ben ik nog genereus.”

Experts zijn verdeeld over hoe betekenisvol dat is. “Onwaarschijnlijk dat patiënten en mantelzorgers daar iets van merken”, denkt neuroloog Edo Richard (Radboud UMC). “Het effect lijkt beperkt”, zegt De Strooper. “Anderzijds is het bemoedigend dat je na slecht 18 maanden een positief effect ziet, en het valt te verwachten dat het effect groter zal zijn na langere tijd.”

De voorbije jaren zijn verschillende kandidaat-geneesmiddelen getest die de amyloïdeplaques aanpakken, zonder succes. “Deze aanpak heeft in grootschalige klinische studies geen duidelijk voordeel voor patiënten opgeleverd”, vatten wetenschappers in het vakblad Nature Reviews Neurology ruim vijftien jaar onderzoek samen.

Wetenschappers verdeeld

De tegenvallende resultaten verdelen de onderzoekswereld. Sommige wetenschappers vragen zich af of we het wel in de goede richting zoeken. Ze betwijfelen of de amyloïdeophopingen de belangrijkste oorzaak van de ziekte van Alzheimer zijn, en of die eiwitten opruimen de beste strategie in de strijd tegen de ziekte is. “Die aanpak is keer op keer vruchteloos gebleken”, zegt Herrup, die over de queeste naar een middel tegen alzheimer het boek How Not To Study a Disease schreef. “Het wordt tijd om de bladzijde van de amyloïdetherapie om te slaan.”

“Antiamyloïdetherapieën werken, maar helpen niet”, vat Richard het samen. “Ze verwijderen de eiwitten wel, maar de patiënt gaat er niet beter van denken.” Vorig jaar publiceerden Richard en collega’s aan Amsterdam UMC een zogenoemde meta-analyse, die verschillende studies naar antiamyloïdetherapieën onder de loep neemt. Hun conclusie: er is geen bewijs voor een therapeutisch effect.

Hoeraberichten over nieuwe doorbraken moeten volgens Richard altijd in het licht van al dat eerdere, tegenvallende onderzoek worden bekeken. “Er is naar antiamyloïdetherapie zoveel onderzoek gedaan, en de farmaceutische industrie heeft er zoveel miljarden in geïnvesteerd, dat het risico op tunnelvisie en overinterpretatie van nieuwe resultaten reëel is”, zegt Richard. “Het marktpotentieel is enorm, en de druk om een nieuw medicijn goedgekeurd te krijgen is dat bijgevolg ook. Ongeacht of dat voor de patiënt een groot verschil maakt of niet, onder het motto ‘iets is beter dan niets’.”

Andere experts hoeden zich ervoor het onderzoek naar antiamyloïdetherapie te snel af te serveren, en zien in de nieuwe onderzoeksresultaten net een bewijs dat we wél op het goede spoor zitten. “Dit is een keerpunt”, zegt neuroloog Lucia Chavez Gutierrez (KU Leuven en VIB). “Deze studie levert sterk bewijs voor de amyloïdehypothese.”

Maar als deze aanpak dan toch de juiste is, waarom heeft die tot dusver dan zo weinig opgeleverd? Sommige experts wijzen erop dat het vandaag relatief eenvoudig is om de ziekte van Alzheimer vast te stellen op basis van hersenscans of een analyse van het hersenvocht, maar tot ongeveer tien jaar geleden was dat niet zo. “Tot dertig procent van de deelnemers aan sommige studies met alzheimermedicatie bleek bij nader inzien helemaal niet aan de ziekte te lijden”, zegt Van Langenhove.

Dat sommige medicijnen lijken te slagen waar andere faalden, heeft volgens De Strooper niet alleen met betere studies te maken. “De nieuwste antilichamen zijn beter in het herkennen van de problematische eiwitklonters”, zegt De Strooper. “Dat maakt ze wellicht effectiever.”

Barst in de dijk

Er zijn niet alleen vragen over de therapeutische meerwaarde van lecanemab. De antilichamen moeten via een infuus worden toegediend. En er zijn geregeld hersenscans nodig om mogelijke bijwerkingen zoals bloedingen en zwellingen in de hersenen op te sporen. “Als dit middel op de markt komt, zal het in de praktijk niet gemakkelijk te gebruiken zijn”, denkt Van Langenhove.

De onderzoekers stelden bij 13 procent van de proefpersonen zwellingen vast en bij 17 procent bloedingen, tegenover respectievelijk 2 en 9 procent in de controlegroep. “De nevenwerkingen vallen goed mee en zijn vergelijkbaar of zelfs minder ernstig dan bij soortgelijke middelen”, zegt neuroloog Sebastiaan Engelborghs (UZ Brussel).

Eerder zorgden berichten over het overlijden van 2 proefpersonen met hersenbloedingen voor ongerustheid over de veiligheid van lecanemab. De studie vermeldt uiteindelijk 6 overlijdens onder de deelnemers die lecanemab kregen en 7 in de controlegroep. Volgens de onderzoekers zijn de overlijdens niet aan het middel gelinkt. “De patïënten namen bloedverdunners, waarvan bekend is dat ze het risico op hersenbloedingen verhogen”, zegt ook Engelborghs. “Een link met lecanemab ligt niet voor de hand.” Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of een waarschuwing voor gebruik in combinatie met bloedverdunners aangewezen is.

De gerapporteerde nevenwerkingen zijn volgens Richard niets om licht overheen te stappen. “Bij een marginaal effect wegen die zwaar door, en doen ze de balans sneller in het nadeel van het middel doorslaan.”

Dan is er nog het prijskaartje. Een behandeling met Aduhelm kostte in de Verenigde Staten aanvankelijk zo’n 56.000 dollar per jaar, tot Biogen eind vorig jaar de prijs halveerde. Goedkoop zal een behandeling dus wellicht niet zijn, en dan is het de vraag wie ervoor in aanmerking komt en hoe die patiënten moeten worden geselecteerd.

Volgens Chavez Gutierrez zijn de nieuwste onderzoeksresultaten veeleer een begin- dan een eindpunt. “Dit biedt perspectief voor verder onderzoek naar andere, goedkopere antiamyloïdetherapieën, die bijvoorbeeld de aanmaak van amyloïde vermijden, in plaats van het te moeten opruimen.” Sommige onderzoekers denken aan een soort van vaccins die het lichaam ertoe aanzetten de eiwitten zelf op te ruimen.

De Strooper trekt de parallel met de eerste hiv-medicijnen: “Die waren in het begin ook verre van optimaal, maar zijn mettertijd alsmaar beter geworden. Dit is een barst in de dijk. Het toont aan dat we op het goede spoor zitten.”

Honder jaar onderzoek

Ruim een eeuw geleden beschreef de Duitse psychiater Alois Alzheimer de naar hem genoemde ziekte in 1906 voor het eerst. Dat de zoektocht naar een therapie tot dusver weinig heeft opgeleverd, heeft volgens De Strooper meerdere oorzaken: “We hebben de onderliggende mechanismen nog niet volledig doorgrond. De hersenen zijn ons meest complexe orgaan. En het is bovendien erg moeilijk om medicatie in het goed afgeschermde brein te krijgen.”

Aan studies nemen doorgaans patiënten met milde tot matige symptomen deel. Maar de amyloïde-eiwitten beginnen zich al tot twintig jaar voor de eerste symptomen op te stapelen. “We hebben therapieën tot dusver pas ingezet op een moment dat het ziekteproces misschien al te vergevorderd is”, zegt De Strooper. “We moeten proberen dat steeds vroeger te doen, door ook in te zetten op vroegere detectie.”

Neurodegeneratieve ziektes krijgen ondanks het toenemende belang niet de aandacht die ze volgens De Strooper verdienen. Hij wijst erop dat een zoektocht in de wetenschappelijke literatuur op het trefwoord ‘dementie’ zo’n 250.000 studies oplevert. Voor ‘kanker’ zijn dat er bijna 5 miljoen. “Meer basisonderzoek kan nieuwe aangrijpingspunten opleveren voor therapieën die we in combinatie met middelen zoals lecanemab kunnen inzetten”, denkt De Strooper. “Want bij de meeste mensen met dementie zien we een combinatie van verschillende vormen van hersenschade. Dus zullen we ook een mix aan therapieën nodig hebben.”

Tot die er zijn, vindt Richard het belangrijk patiënten geen valse hoop te geven: “Ik wil eerlijk zijn tegen mijn patiënten en hun verwachtingen temperen. Er is op dit moment geen effectieve behandeling, en de kans dat die er de komende jaren wel zal zijn is erg klein.”