De zin en onzin van probiotica en darmflora-analyses: ‘Er is een enorm potentieel, maar zoiets kost erg veel tijd’

Terwijl u dit leest krioelen biljoenen microscopisch kleine beestjes op en in uw lijf. Ze zitten in uw mond, op uw huid en vooral in uw darmen. De jongste jaren is de interesse in dat microbioom geëxplodeerd. Dat heeft helaas ook tot een hoop mythes en misvattingen geleid, stelde het wetenschapsblad New Scientist onlangs vast.

Het begint al met de omvang van die microscopische kolonie. Volgens sommige schattingen bent u in uw eigen lijf in de minderheid en bevat ons lichaam voor elke menselijke cel tien micro-organismen, samen goed voor zo’n twee kilogram microben droog aan de haak. In werkelijkheid zijn het er een pak minder: iets meer dan één voor elke menselijke cel, in totaal goed voor zo’n 500 gram. Dat is nog steeds vrij spectaculair. “We zijn half mens, half bacterie”, zegt microbioloog Jeroen Raes (KU Leuven en VIB) daarover.

Die micro-organismen vormen in zekere zin een extra orgaan in ons lijf. “Het is een samenwerkende vennootschap die van groot belang is voor onze gezondheid en de goede werking van ons lichaam”, zegt Raes. Zo speelt onze darmflora een cruciale rol bij de vertering van ons voedsel, maar ook in onze verdediging tegen ziekteverwekkers. “De bacteriën in onze darmen vormen een eerstelijnsverdediging omdat ze in competitie gaan met potentieel schadelijke indringers”, zegt Raes. “Daarnaast gebruikt ons immuunsysteem de darmflora om zichzelf te leren waar het wel en niet op moet reageren.”

De voorbije jaren vonden wetenschappers verbanden tussen de samenstelling van ons microbioom en allerlei aandoeningen, zoals obesitas en diabetes, maar ook artrose, de ziekte van Parkinson en chronische vermoeidheid. Zo blijkt uit recent onderzoek dat mensen met het chronischevermoeidheidssyndroom minder exemplaren van de bacterie Faecalibacterium prausnitzii in hun darmen hebben, waarvan bekend is dat ze ontstekingsremmende stoffen produceert. Ook mensen met chronische ontsteking van de darm, zoals bij de ziekte van Crohn, hebben minder Faecalibacterium prausnitzii in de darmflora. Bij mensen met artrose vind je dan weer vaker de bacterie Collinsella aerofaciens, waarvan wetenschappers vermoeden dat ze stofjes produceert die een cruciale rol spelen in het ziekteproces.

Wie de berichtgeving over het onderzoek naar ons microbioom een beetje volgt, zou dus kunnen denken dat het de hand heeft in een steeds grotere groep ziektes. Maar is dat ook zo? “Het bewijs is over het algemeen het sterkst voor aandoeningen van het maag-darmstelsel”, zegt microbioloog Willem van Schaik (University of Birmingham). Zo is voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, die beide gepaard gaan met ontsteking aan de darm, een invloed van het microbioom duidelijk aangetoond.

Oorzaak of gevolg?

In veel andere gevallen is het om te beginnen de vraag of de gevonden verbanden echt zijn. Niet zelden gaat het om studies bij een beperkt aantal proefpersonen, en is niet duidelijk of de resultaten algemeen geldig zijn. “Veel verbanden blijken bij nader onderzoek twijfelachtig”, zegt de Amerikaanse microbioloog Jonathan Eisen (University of California). “Zo bleken zogenoemde ‘kankermicrobiomen’ te wijten aan onzorgvuldige analyses en hield ook het ‘obesitasmicrobioom’ geen stand.”

Vinden studies wel herhaaldelijk een statistisch verband tussen allerlei aandoeningen en wat er in onze darmen huist, dan is de volgende vraag of het om een oorzakelijk verband gaat. “Dat is heel moeilijk aan te tonen”, zegt Raes. “Vaak komen bij nader onderzoek andere factoren aan het licht die een causaal verband onderuithalen.”

Het microbioom varieert enorm van mens tot mens en hangt onder meer samen met dieet, leeftijd, welke geneesmiddelen je gebruikt en waar je woont. Al die factoren kunnen de relatie tussen het microbioom en ziekte vertroebelen. Raes noemt als voorbeeld de ziekte van Parkinson, waarvoor ook een link met het microbioom is gevonden. Maar parkinsonpatiënten hebben vaak last van constipatie. En de zogenoemde transittijd, of hoelang voedsel er in het lichaam over doet van in- tot uitgang, blijkt een grote invloed te hebben op de samenstelling van het microbioom. “Het is niet duidelijk of darmflorapatronen oorzaak van de ziekte zijn of gevolg van de constipatie”, zegt Raes.

Een combinatie van beide is ook mogelijk. Zo zijn patiënten met de ziekte van Crohn genetisch gevoeliger voor de ontwikkeling van ontstekingen in de darm. Daardoor raakt hun darmflora verstoord en krijgen bacteriën die de ontsteking verergeren de bovenhand. Raes: “Zo ontstaat een vicieuze cirkel waarbij de gewijzigde darmflora zowel oorzaak als gevolg is.”

De arm van het microbioom reikt schijnbaar ver. Zo vonden Amerikaanse onderzoekers een andere darmbacteriegemeenschap bij mensen met de ziekte van Alzheimer. En eind vorig jaar rapporteerden Nederlandse onderzoekers in het vakblad Nature Communications een verband tussen depressie en de samenstelling van de darmflora. Mensen met depressie bleken onder andere meer bacteriën van de geslachten Lachnoclostridium, Dialister en Streptococcus in de darm te hebben.

Onvoldoende bewijs

Hangt hoe we ons voelen samen met wat zich een paar etages lager in onze darmen afspeelt? Zo van de pot gerukt is dat idee volgens Raes niet. Wetenschappers kijken voor een verklaring naar de zogenoemde hersen-darmas, een zenuwverbinding tussen de hersenen en de darmen waarlangs communicatie in beide richtingen verloopt. “Daarnaast is bekend dat onze darmflora stofjes zoals serotonine en dopamine produceert, die een invloed hebben op het brein”, zegt Raes.

Maar ook in dit geval is de vraag of het om een oorzakelijk verband gaat verre van opgehelderd. Jos Bosch (Amsterdam UMC), die meewerkte aan de studie naar depressie, wijst erop dat wanneer je ratten voorziet van darmbacteriën die aan depressie worden gelinkt, de beestjes vaker het rattenequivalent van een depressie ontwikkelen. “Dat doet causaliteit vermoeden”, zegt Bosch. “Zo zijn er nog aanwijzingen voor een mogelijk oorzakelijk verband, al zijn ze vooralsnog schaars.”

Met de stap van muis en rat naar mens is het natuurlijk altijd opletten geblazen. Muizen die de darmflora van obese proefpersonen ingeplant kregen, werden dikker. “Maar proefpersonen die het microbioom van slanke mensen kregen, werden niet slanker”, stipt microbioloog Alan Walker (University of Aberdeen) aan. “Wat werkt in muizen, werkt niet altijd in mensen.”

Walker lijstte in het vakblad Nature Microbiology recentelijk enkele mythes en misvattingen over het microbioom op. Dat voor de meeste ziektes een typische signatuur in de darmflora bestaat, is daar een van. “In de meeste gevallen is er nog onvoldoende bewijs voor een rol van het microbioom”, oordeelt Walker.

Poeptransplantatie

Is een oorzakelijk verband tussen microbioom en ziekte aangetoond, dan rest nog de vraag of je daar iets aan kunt doen door de bacteriegemeenschap bij patiënten bij te sturen. Dat kan via een zogenoemde fecale microbiotatransfer of ‘poeptransplantatie’, met micro-organismen van een gezonde donor. Die behandeling is bewezen effectief tegen een infectie met de bacterie Clostridioides difficile, die onophoudelijke diarree veroorzaakt. “In dat geval is zo’n poeptransplantatie extreem succesvol”, zegt Van Schaik. “Voor andere aandoeningen zijn de resultaten tot dusver overwegend negatief.”

Uitzondering zijn opnieuw darmproblemen zoals de ziekte van Crohn. Volgens een overzichtsstudie in het vakblad PLoS One verdwijnen de symptomen na een poeptransplantatie bij ruim een derde van de patiënten.

Nu zijn poeptransplantaties sowieso niet de handigste en aangenaamste behandeling. Als er in de toekomst op het microbioom gerichte behandelingen komen, zal dat vermoedelijk in de vorm van nuttige bacteriecocktails zijn. “Het onderzoek naar probiotica heeft zich tot dusver vooral gefocust op bacteriën die makkelijk te kweken en in een yoghurtje te verwerken zijn”, zegt Van Schaik. “Maar dat zijn niet de belangrijkste voor onze gezondheid.”

De Gentse spin-off MRM Health werkt onder meer aan probiotica tegen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. “De eerste klinische studies lieten positieve effecten zien, maar er zijn nog grotere studies nodig vooraleer dit medicijn op de markt kan komen”, zegt Raes, die als wetenschappelijk adviseur voor het bedrijf werkt.

Wetenschappers onderzoeken niet alleen het potentieel van het microbioom als behandeling. Ze vermoeden dat onze bacteriën ook in een vroeg stadium ziekten zouden kunnen helpen opsporen. Zo zoeken ze op basis van veranderingen in de darmflora naar signalen die op de ontwikkeling van diabetes of darmkanker kunnen wijzen. En soms lijkt het microbioom een voorspeller van het ziekteverloop. Zo toonden Raes en zijn collega’s eerder dit jaar aan dat patiënten met multiple sclerose met bepaalde bacteriën in de darm sneller achteruitgingen. “Die kennis zou kunnen helpen te bepalen hoe agressief de behandeling moet starten”, zegt Raes.

Hoge verwachtingen

De wetenschappelijke belangstelling voor het microbioom is menig mercantiele geest niet ontgaan. Zo geven voedingsgoeroes allerlei tips om je microbioom en zo ook je gezondheid te optimaliseren, en is er zelfs een heus ‘microbendieet’ ontwikkeld. Sommige bedrijven bieden prijzige microbioomanalyses aan als basis voor gepersonaliseerd voedingsadvies.

Wat op het eerste gezicht gebaseerd lijkt op de laatste nieuwe wetenschappelijke inzichten, blijkt bij nader inzien vaak opgewarmde kost: eet gevarieerd, veel vezels en niet te veel ultrabewerkte rommel. “We weten op dit moment simpelweg nog te weinig over hoe we het microbioom gericht zouden moeten bijsturen, en al helemaal niet op individueel niveau”, zegt Raes.

Sterker nog, het is helemaal niet duidelijk hoe een ‘gezond’ microbioom er precies uitziet. “Een gezond microbioom is er een dat je niet ziek maakt”, zegt Walker. “Maar dat kan voor iedereen anders zijn. Sommige mensen hebben in de darm veel bacteriën die we met ziekte associëren, en zijn toch gezond. Anderen hebben die niet, en worden toch ziek. We kunnen niet zeggen wat een universele, optimale samenstelling van de darmflora is.”

Om onterechte claims over het microbioom aan de kaak te stellen, riep Jonathan Eisen de Overselling the Microbiome-award in het leven, die hij onder meer uitreikte aan wetenschappers die de resultaten van proefdieronderzoek opblazen of laten uitschijnen dat je door te sporten je microbioom gezonder kunt maken. Eisen klaagt het overroepen van het microbioom naar eigen zeggen niet aan omdat hij denkt dat het onbelangrijk is. “Wel integendeel”, zegt Eisen. “Ik geloof dat het microbioom ongelooflijk belangrijk is, en dat het in de toekomst een krachtig gereedschap in de geneeskunde kan zijn.”

Maar de weg daar naartoe is in de meeste gevallen nog lang. Sommige beloftevolle pistes zullen doodlopende sporen blijken. Als er behandelingen komen, zullen ze mogelijk niet bij iedereen werken of slechts een bescheiden effect hebben. Om te vermijden dat mensen hun vertrouwen in wetenschap verliezen, en patiënten die aan moeilijk te behandelen ziektes lijden teleurgesteld raken, is het daarom volgens wetenschappers zoals Eisen belangrijk om de verwachtingen wat te temperen.

“Ik geloof enorm in het potentieel van het microbioom”, zegt Raes. “Maar patiënten verwachten momenteel meer van behandelingen dan wat de medische wetenschap kan aanleveren. Zoiets kost nu eenmaal erg veel tijd, maar we zetten elke dag stappen in de goede richting.”