Onderzoekers identificeren oorzaak van weerstand tegen immunotherapie bij melanoompatiënten

Immunotherapie is een type behandeling waarbij het eigen immuunsysteem van de patiënt ingezet wordt om tumoren te bestrijden. De techniek is veelbelovend, vooral voor patiënten met vergevorderde huidkankers, zoals melanoomkanker. Toch staat de methode nog voor behoorlijke uitdagingen: minder dan 50 procent van de melanoompatiënten reageert goed op immunotherapie. De reden dat de therapie niet of niet goed aanslaat bij bepaalde patiënten, was tot hiertoe niet duidelijk.

Een onderzoeksteam van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie, onder leiding van professor Jean-Christophe Marine, is er nu in geslaagd om de tumoren op een ongezien gedetailleerd niveau te beschrijven. Ze gebruikten daarvoor stalen van twintig melanoompatiënten die een immuuncheckpointblockade (ICB) behandeling - de standaard behandeling voor de meeste melanoompatiënten - ondergingen. Zowel voor de start als drie weken nadien verzamelden de onderzoekers biopten van de melanomen, die ze via een single-cell RNA-sequenering gedetailleerd konden analyseren.

Zo konden de onderzoekers elke individuele kankercel karakteriseren en hun precieze locatie in kaart brengen. Hun bevindingen toonden dat melanomen uit een breed en divers scala aan kankercellen bestaan, die elk hun eigen kenmerken hebben. De specifieke locatie binnen de tumor en de manier waarop een bepaalde cel communiceert met naburige cellen, beïnvloeden ook de eigenschappen van elke cel.

Uit hun analyse konden ze een celtype identificeren, het zogenaamd mesenchym-achtige type - een subtype dat op stamcellen lijkt - dat indicatief bleek te zijn voor een verminderde immuunrespons. De cellen bleken zich te ‘verstoppen’ voor de immuunaanvallen, waardoor ze konden bijdragen aan resistentie tegen immuuntherapie.

De onderzoekers ontdekten daarna dat het vermogen van de mesenchymale cellen om zich te kunnen ‘verstoppen’ afhankelijk is van een gen, genaamd TCF4. Geneesmiddelen die inslaan op dit gen zouden dus een haalbare oplossing kunnen zijn om immunotherapie bij melanoompatiënten beter te laten aanslaan, besluit het onderzoeksteam, al zijn meer onderzoek en klinische studies daarvoor nog onontbeerlijk.

“Dankzij moderne sequeneringstechnologieën zijn we nu als nooit tevoren in staat om de complexiteit van tumoren te begrijpen. Eindelijk kunnen we elke individuele cel binnen een tumor opsporen en traceren en identificeren welke cellen verantwoordelijk zijn voor het belemmeren van immunotherapie”, zegt professor Marine. “Onze bevindingen zijn veelbelovend: ze kunnen het pad effenen voor nieuwe behandelingsmethodes als melanoompatiënten niet op immunotherapie reageren.”

Het onderzoek is gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Cell.