De faag, natuurlijk alternatief voor antibiotica

Maya Merabishvili haalt een paar petrischaaltjes uit de koelkast in het labo van het Militair Hospitaal in Neder-Over-Heembeek. De biologe toont een van de kweekjes. Pseudomonas aeruginosa, een bacterie die huidinfecties kan veroorzaken. In het schaaltje vallen echter vooral de ronde cirkels op waarbinnen de bacterie helemaal verdwenen is. Merabishvili neemt een ander schaaltje. Een andere vaak voorkomende bacterie, de Staphylococcus aureus. De stukjes 'bacterievrij terrein' zijn kleiner maar talrijker, als doorzichtige spikkels op een gelige achtergrond.

Dat de bacteriën helemaal weggevreten zijn in een deel van de kweekjes, ligt aan bacteriofagen - fagen voor de vrienden. Bacteriofagen zijn virussen die bacteriën infecteren. Het zijn een van de meest voorkomende organismen op aarde - te vinden in de zee en rivieren, in de bodem, in voedsel als yoghurt, kaas of salami, in planten, dieren en mensen.

"Er zijn nog spectaculairdere tests", vertelt Jean-Paul Pirnay, directeur van het Laboratorium voor Moleculaire en Cellulaire Technologie van het Militair Hospitaal. "Als je aan een dikke troebele bacteriëncultuur een paar microliter van de juiste fagen toevoegt en even wacht, klaart de vloeistof voor je ogen op. Ze wordt helder, en onderaan vind je een pak afval: restanten van bacteriën."

EHEC op de sojascheut

Dokters schrijven te veel antibiotica voor, en patiënten slikken ze te veel. Daardoor ontwikkelen schadelijke bacteriën resistentie tegen de antibiotica die hen zouden moeten uitroeien. In 2007, schatten wetenschappers, raakten in Europa 400.000 mensen besmet met de oprukkende 'multiresistente' bacteriën, met 25.000 doden als rechtstreeks gevolg. Oudere patiënten die de ziekenhuisbacterie MRSA opgelopen hebben, maar ook bijvoorbeeld de 54 mensen die in 2011 in en rond Hamburg stierven door de EHEC-bacterie waarmee lokaal geteelde sojascheuten besmet bleken. Elk jaar sterven er in België alleen al ongeveer 850 mensen door, en hun aantal neemt toe. Wetenschappers zijn verwoed op zoek naar alternatieven voor antibiotica, en de faag zou er een kunnen zijn.

Op 10 juni hebben twee Franse faagbedrijfjes en zes Europese brandwondencentra, waaronder dat van Neder-Over-Heembeek, een grootschalig proefproject aangekondigd. Ruim twee jaar lang gaan ze uittesten of fagen infecties bij brandwondenpatiënten, voor wie infecties doodsoorzaak nummer één zijn, kunnen bestrijden. Het wordt het eerste grootschalige wetenschappelijke onderzoek naar de faag wereldwijd.

Maar fagen zijn geen nieuwe uitvinding. Op dezelfde manier als waarop Merabishvili het bestaan van de bacterieopruimers heeft laten zien, werden ze bijna 100 jaar geleden al ontdekt. Onafhankelijk van elkaar merkten een Brit in 1915 en een Fransman in 1917 hun nefaste effect op bacteriënkweekjes.

Het was de Franse avonturier Félix d'Herelle die de fagen hun naam gaf. Het was ook d'Herelle die het medische potentieel ervan inzag en er al in 1919 kinderen met bloederige dysenterie mee genas. Hij bracht commerciële faagpreparaten op de markt en in de jaren 30 volgden labo's in veel andere landen. Maar na de ontdekking van de antibiotica en het massale gebruik ervan in de Tweede Wereldoorlog dolf de faag in het Westen het onderspit. D'Herelle stierf in 1949 als een vergeten man.

In de landen achter het IJzeren Gordijn echter werden fagen niet vergeten, en ook daar zat d'Herelle voor iets tussen. In de jaren 20 raakte hij bevriend met ene George Eliava, die in de Georgische hoofdstad Tbilisi een instituut voor microbiologie had opgericht. Samen dokterden ze een plan uit om van dat instituut het wereldcentrum voor faagtherapie te maken. Jozef Stalin - baas van de Sovjet-Unie, maar ook een Georgiër - werd warm gemaakt voor het plan. Stalin nodigde d'Herelle officieel uit, in de tuin van het instituut werd zelfs een huis voor hem en zijn gezin gebouwd. Maar in 1937 viel Eliava in ongenade bij het regime en werd hij zonder proces geëxecuteerd. D'Herelle vluchtte naar Frankrijk, en zijn huis werd ingepalmd door de Georgische afdeling van de KGB. Het instituut floreerde desondanks en had in de jaren 80 nog 1.200 medewerkers. Ook in Polen en Rusland werden faagtherapiecentra gesticht. De Georgische biologen produceerden faagcocktails op basis van bacteriestalen die hen van overal in de Sovjet-Unie werden toegezonden.

Maar de ineenstorting van de Sovjet-Unie dompelde Georgië in chaos onder. De elektriciteit viel soms weken aan een stuk uit. Medewerkers van het instituut namen de belangrijkste faagpreparaten mee naar huis om ze daar in de koelkast te kunnen bewaren. Op een ochtend tijdens de zomervakantie wandelde Merabishvili, de biologe uit het Militair Hospitaal, het instituut in en zag dat de enige computer op haar afdeling gestolen was. "Mijn doctoraatsthesis stond op die computer. Ik mocht herbeginnen."

Georgië is nu wellicht het enige land ter wereld waar je fagen in de apotheek kan kopen. Op voorschrift bij ernstiger aandoeningen als longontsteking, blaasinfecties of abcessen, of vrij verkrijgbaar voor kwaaltjes als reizigersdiarree of keelpijn. Aan het Eliava-instituut kunnen patiënten ook een analyse van hun ziektekiemen laten uitvoeren, om precies de juiste fagen voorgeschreven te krijgen. Het instituut heeft intussen zelfs een commerciële spin-off in New York, die patiënten test en hen naar Georgië stuurt voor een behandeling.

Jubelverhalen

Fagen zijn specifiek gericht op één gastheer, waarmee ze mee evolueren. Omdat ze alleen die bacterie aanvallen, blijven andere 'nuttige' bacteriën - zoals de darmflora of bacteriën die ons verdedigen tegen schimmelinfecties - onaangeroerd. De fagen verdwijnen ook uit ons lichaam zodra hun gastheer niet meer aanwezig is.

Allemaal veelbelovende eigenschappen, waardoor media als de BBC en The New York Times in de voorbije twintig jaar al een paar jubelverhalen aan de faag hebben gewijd. Maya Merabishvili belandde in België omdat de Gentse professor microbiologie Mario Vaneechoutte al zappend in een BBC-reportage over fagen terechtkwam. Via hem kwam ze in 2009 uiteindelijk bij het Militair Hospitaal terecht.

Maar hoe komt het toch dat de faag na al die jaren nog niet doorgebroken is in West-Europa? "Allereerst: fagen zijn een natuurlijk product, dat dus niet met patenten te beschermen valt", legt Merabishvili uit. "De grote farmareuzen zien patenten als strategische wapens die geld opleveren om nieuwe research te betalen. Daarom zijn ze niet geïnteresseerd."

Daarnaast ontbreekt een aangepast wetgevend kader. "Fagen moeten geregeld worden bijgewerkt om de verbeterde afweer van de bacterie bij te benen", zegt Merabishvili. "In dat opzicht zijn de bacterie en de faag, die elkaar in de natuur in evenwicht houden, verwikkeld in een onophoudelijke wapenwedloop. Het Eliava-instituut haalt daarom elk half jaar nieuwe bacteriekweekjes op bij ziekenhuizen en test hun faagcocktails daarop. Als ze niet meer effectief zijn, moeten de biologen nieuwe fagen vinden om toe te voegen, een beetje zoals bij een griepvaccin. Wij willen een kader waardoor die voortdurende wijzigingen mogelijk worden."

Daarvoor praten de microbiologen met Europa. Want een paar jaar geleden besliste de Europese Medicijnautoriteit dat fagen een medicijn zijn als alle andere.

"Daardoor vallen alle tests onder spelregels gelobbyd door de grote medicijnfabrikanten", zegt directeur Jean-Paul Pirnay. "Maar die passen niet bij fagen, die heel specifiek op één epidemie kunnen worden afgestemd. Toen de EHEC-bacterie in Duitsland dood en verderf zaaide, hebben wij de bacteriestam met een militair transport naar Brussel gebracht. In drie dagen tijd had Maya een geschikte faag gevonden die de bacterie doodde. Als je de Europese spelregels zou moeten volgen, moet je dan een paar miljoen euro stoppen in tests die vijf tot tien jaar kunnen duren. Terwijl de doden nu vallen natuurlijk. Als je dan na zeven jaar een cocktail op de markt brengt, is de bacterie daar binnen de kortste keren resistent tegen. Drie dagen later heb je weer een effectieve faag, maar dan moet je weer die hele weg bewandelen."

De faag is geen mirakeloplossing, benadrukt Pirnay. "Waarom hebben antibiotica destijds het pleit gewonnen? Omdat ze minder arbeidsintensief zijn. Je pakt een breedspectrumantibioticum en maakt daarmee zowat alle bacteriën tegelijk af. Jarenlang hebben ze met een kanon op een mug geschoten, en nu zijn die muggen resistente olifanten geworden. Fagen zijn veel specifieker, maar je zou wel constant microbiologen nodig hebben om ze te actualiseren."

Overigens werd de faag voor de dodelijke sojascheutbacterie in Hamburg niet gebruikt. "Onze collega's bij Nestlé in Zwitserland hebben hun faag aangeboden aan Duitsland, maar ze hebben daar nooit een antwoord op gekregen. Het is ook een grijze zone natuurlijk, het middel is niet officieel op de markt."

Omdat de vroegere behandelingen in het Oostblok niet volgens de EU-spelregels zijn verlopen, kunnen fagen voorlopig niet op patiënten gebruikt worden. "Daarom is het Europese project dat we nu net gestart zijn zo belangrijk", zegt Pirnay. "Over twee jaar zullen we hier eindelijk, wetenschappelijk gefundeerd, meer duidelijkheid over kunnen geven."

Verder is het ministerie van Defensie een haalbaarheidsstudie aan het afronden over de oprichting van een faagtherapiecentrum in het Militair Hospitaal. Als het centrum er komt, zouden patiënten met infecties waarbij antibiotica niet meer baten, er zo snel mogelijk met fagen kunnen worden behandeld.