Onderzoekers identificeren achilleshiel van resistente superbacterie
Een dodelijke superbacterie die naar schatting jaarlijks meer dan 50.000 Amerikanen infecteert, heeft een geheim wapen, een proteïne, die haar toelaat om antibiotica en aanvallen van het immuunsysteem af te weren. Onderzoekers onder leiding van The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth) hebben de proteïne die werkt als een verdedigingssysteem voor vancomycine resistente enterococci (VRE) nu geïdentificeerd, wat mogelijkheden opent voor toekomstige behandelingen in de strijd tegen antibiotica-resistentie.
"We weten dat bacteriën aangeboren reactiesystemen op stress hebben, maar we begrijpen nog niet ten volle hoe deze reacties ertoe gebracht worden resistentie tegen antibiotica te veroorzaken", zei Ayesha Khan, een doctoraatsstudente aan UTHealth en de belangrijkste auteur van de nieuwe studie.
Het onderzoek toonde aan dat een proteïne, LiaX genaamd, door de bacterie wordt vrijgegeven in de omgeving om de aanwezigheid van antibiotica waar te nemen. Als de proteïne antibiotica ontdekt, veroorzaakt dat een herstructurering van de cel van de bacterie, die het geneesmiddel belet de bacterie te vernietigen.
VRE, vancomycine resistente enterococcus, is opgenomen in het laatste rapport over bedreigingen van de Amerikaanse Centers for Disease Control en het wordt meestal geassocieerd met instellingen voor gezondheidszorg, het is dus een soort van ziekenhuisbacterie. VRE kan tot ernstige complicaties leiden en veroorzaakte in 2017 bijna 5.400 sterfgevallen in de VS.
"We hebben de 'achilleshiel' ontdekt van een belangrijke multiresistente ziekteverwekker die geassocieerd is met ziekenhuizen", zei dokter Cesar Arias. "Het identificeren van de voornaamste bemiddelaar van de reactie tegen antibiotica en de eerste verdedigingslinie van ons immuunsysteem, zal belangrijke therapeutische en diagnostische onderzoekswegen openen tegen deze organismen die in verband staan met ziektes bij ernstig zieke patiënten." Arias is professor aan UTHealth en de senior auteur van de nieuwe studie.
Daptomycine
De onderzoekers bestudeerden klinische VRE-stammen die in staat waren daptomycine er van te weerhouden om het celmembraan van de bacterie aan te vallen. Daptomycine is een antibioticum dat als laatste redmiddel wordt ingezet voor ernstige bacteriële infecties.
"De manier waarop daptomycine werkt, wordt nog niet volledig begrepen", zei Ayesha Khan. "We weten dat bacteriën een 'splitsingseptum' hebben, een regio in het midden van de cel waar ze zich delen, en dat daptomycine zich bindt aan dat septum [tussenschot] om de cel te doden. De bacteriën hebben echter geleerd hoe ze het antibioticum kunnen afleiden van zijn doel."
Enterococci en andere bacteriën hebben een reactiesysteem op stress dat LiaFSR genoemd wordt, dat microben helpt resistentie tegen geneesmiddelen op te bouwen en zich aan te passen aan veel stressfactoren in hun omgeving. De proteïne LiaX is een van de belangrijkste spelers in dat systeem, zo ontdekten de onderzoekers.
"We noemen LiaX de meester-modulator van de resistentie, en het vertelt eigenlijk de bacteriën hun beschermende celomhulsel te remodelleren, wat maakt dat daptomycine zich bindt ergens weg van het septum en toelaat dat de cel overleeft", zei Khan.
Ook het immuunsysteem
Terwijl de onderzoekers de klinische stammen aan het bestuderen waren, viel hen een stam in het bijzonder op van een patiënt die een VRE-infectie in zijn bloed had. Hoewel die stam begonnen was als gevoelig voor daptomycine, ontwikkelde hij resistentie nadat de patiënt behandeld was met daptomycine.
"We zagen hoge niveaus van de proteïne buiten de cel, die zich bond aan het antibioticum en signalen terugstuurde naar de cel om de stressreactie te activeren", zei Khan.
In essentie gedraagt de LiaX proteïne zich als een verkenner die de bacteriën verwittigt dat de antibiotica eraan komen. De onderzoekers ontdekten echter dat het niet alleen antibiotica zijn die de proteïne kan waarnemen, het stuurt ook signalen als er een immuunreactie plaatsvindt.
Het immuunsysteem produceert antimicrobiële peptiden, wat moleculen zijn die infecties helpen bevechten die veroorzaakt worden door ziektekiemen als bacteriën of schimmels. Ze zijn werkzaam door het omhulsel van de cel te vernietigen, voor een groot deel zoals daptomycine dat doet.
"Wat we blootgelegd hebben is dat LiaX niet alleen optreedt als een schildwachtproteïne die plakt aan daptomycine, maar het kan ook de antimicrobiële peptiden waarnemen die gecreëerd worden door ons immuunsysteem en die hetzelfde antwoord uitlokken, namelijk de restucturering van de cel", zei Khan.
De enterococcus-bacterie leeft van nature in de darmen, vooral de soort Enterococcus faecalis. Voor gezonde individuën met een normaal werkend immuunsysteem vormt ze meestal geen probleem. De ontdekking van dit verdedigingsmechanisme tegen zowel behandelingen met antibiotica als de natuurlijke immuunreactie van ons lichaam, wijst echter op de algemene evolutie van ziektekiemen naar meer resistentie tegen geneesmiddelen en meer veerkracht.
Volgens de onderzoekers is een belangrijk punt om te onthouden uit hun studie dat VRE niet alleen een schildwachtproteïne produceert dat bacteriën kan beschermen tegen antibiotica en het immuunsysteem, maar dat het inherent is aan die bescherming dat ze de bacteriën dodelijker maakt tijdens een infectie.
De studie van onderzoekers van UTHealth, Rice University in Houston, University of Pennsylvania, University of Califonia LA, Sackler Institute for Comparative Genomics, Universidad de Chile, Universidad El Bosque in Colombia is gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van University of Texas Health Science Ceter at Houston.