Kankerstamcellen gebruiken normale genen op een abnormale manier
CDK1 is een normaal proteïne die cellen door hun vermenigvuldigingscyclus stuurt. MHC Class I moleculen zijn ook "normaal", ze tonen op het oppervlak van cellen stukjes van proteïnen, zodat die door het immuunsysteem onderzocht kunnen worden. Maar uit een nieuwe studie blijkt dat een populatie van kankercellen die gekenmerkt worden door MHC Class I moleculen en een hoog gehalte aan CDK1, absoluut niet normaal is. Ze kunnen daarentegen aan de basis liggen van onder meer melanoom, alvleesklier- en darmkanker. Deze cellen kunnen bovendien de kankerstamcellen zijn waar men al lang naar op zoek is, kankerstamcellen die behandelingen als chemotherapie vaak overleven en de kanker opnieuw doen opflakkeren als de behandeling gestopt wordt.
Het doel van deze studie van het Cancer Center van de University of Colorado was van in het begin anders dan dat van de meeste studies. Kankeronderzoekers kweken vaak tumoren, en stellen zich dan de vraag welke soort geneesmiddelen of genetische veranderingen de tumoren doen groeien of inkrimpen. Deze studie vroeg zich daarentegen niet af wat er maakt dat de grootte van de tumoren verandert, maar wel welke factoren in deze tumoren in de eerste plaats de aanzet geven tot groei.
Om die vraag te beantwoorden, gebruikte de studie stalen van patiënten, muismodellen en voor iedereen toegankelijke genetische gegevens om te zoeken naar wat er gemeenschappelijk was op genetisch en genomisch vlak in cellen die in staat waren om de aanzet te geven tot melanoom, alvleesklier- en darmkanker.
De bevindingen beginnen met een molecule die MHC Class I genoemd wordt, een veel voorkomende molecule die de buitenkant bedekt van menselijke cellen, en die enigszins werkt als een hand die met een vlag zwaait. Als MHC Class I moleculen met "vlaggen" zwaaien - in feite zijn het stukjes proteïnen - die niet afkomstig zijn van weefsel van de gastheer, herkent het immuunsysteem de cel als vreemd en valt het de cel aan. Daarom zorgen de meeste kankercellen ervoor dat ze MHC zodanig reguleren dat het weinig uitgedrukt wordt, om zo het immuunsysteem te ontlopen.
Maar uit de nieuwe studie blijkt dat deze populatie van kankercellen die in staat is om de vorming van nieuwe tumoren op te starten, de MHC moleculen niet probeert te onderdrukken. Het is zelfs zo dat deze bijzondere populatie kankercellen de MHC Class I moleculen zodanig aanstuurt dat ze net meer uitgedrukt worden.
"Deze cellen hebben waarschijnlijk een andere manier om het immuunsysteem te ontlopen", zei professor Majumi Fujita in een persmededeling van de University of Colorado. Fujita is een onderzoeker aan het Cancer Center, een professor aan de School of Medecine van de University of Colorado en de leidster van de nieuwe studie.
Vreemd genoeg behoudt deze populatie van kankercellen, die de MHC Class I moleculen behoudt, ook nog een ander kenmerk van gezonde cellen, namelijk de aanwezigheid van een proteïne dat CDK1 genoemd wordt. CDK1 is een belangrijke regelaar van de celcyclus: met CDK1 gaan de cellen door de cyclus van celdeling, zonder CDK1 doen ze dat niet. In dit geval was het zo dat hoe meer CDK1 er aanwezig was, hoe meer melanomacellen in staat bleken om nieuwe tumoren te doen ontstaan.
"Onze volgende vraag was: waarom?", zei Fujita. "Waarom zou CDK1 niet enkel de celcyclus controleren, maar ook de "stam-heid"?" [de eigenschappen die bepalen dat een cel een stamcel is].
Niet normaal
Het antwoord daarop bleek uiteindelijk iets te bevatten dat niet "normaal" is. Sox2 is een transcriptiefactor - een factor die genetische informatie omzet - die embryonische en zenuwcellen helpt om hun "stamheid" te behouden. Het is ook een bekende marker van kankerstamcellen, die betrokken is bij de ontwikkeling van meer dan 25 verschillende vormen van de ziekte. Ondanks zijn identificatie als een aandrijver van kanker, blijft Sox2 een moeilijk doelwit.
"Het is zeer moeilijk om een transciptiefactor als Sox2 te controleren. We kunnen aantonen dat Sox2 zeer belangrijk is in het ontstaan van tumoren, maar het is moeilijk om een Sox2-remmer te vinden", zei Fujita.
De nieuwe studie heeft evenwel ontdekt dat CDK1 een directe interactie heeft met Sox2 om deze kankercellen "stamcelachtig" te houden. En daar is een belangrijk aspect aan: "Als CDK1 het functioneren van Sox2 controleert door deze interactie, kunnen we het waarschijnlijk ooit onderdrukken, misschien door op een of andere manier CDK1 als doelwit te nemen, of misschien door op een of andere manier de interactie van CDK1 met Sox2 te verstoren", zo zei Fujita in de persmededeling.
Belangrijk is ook dat deze kenmerkende aanwezigheid van MHC Class I, CDK1 en Sox2 algemeen was bij melanoom, darm- en alvleesklierkanker, wat inhoudt dat kankercellen van verschillende soorten kanker gemeenschappelijke kenmerken kunnen delen.
"We kunnen niet zeggen dat alle types van tumoren deze kenmerken vertonen, maar ze zijn wel overheersend. We denken dat dit fenotype waarschijnlijk zeer algemeen is bij melanoom, darm- en alvleesklierkanker", zei Fujita.
De onderzoeksgroep van Fujita hoopt het mechanisme van de regulering van Sox2 via CDK1 nog beter te kunnen omschrijven, in de hoop om essentiële schakels te vinden die doelwitten zouden kunnen zijn voor nieuwe geneesmiddelen. Die zouden uiteindelijk toch de werking van de lastige transcriptiefactor Sox2 kunnen stilleggen.
De studie van het team van professor Fujita en haar team is gepubliceerd in "Cancer Research".